В молекулярную фармакологию. История становления отечественной и мировой фармакологии. Научные подходы к созданию новых лекарственны - polpoz.ru o_O
Главная
Поиск по ключевым словам:
страница 1
Похожие работы
Название работы Кол-во страниц Размер
Ордена дружбы народов 2 280.61kb.
Фармакология в спорте высших достижений: опыт и практика. Основные... 1 227.84kb.
Цель проекта дать школьникам представление о современных рациональных... 1 37.57kb.
Концепция создания фармацевтического кластера в санкт-петербурге 1 275.36kb.
Лазерная эмиссионная спектроскопия эффективный метод анализа материалов... 1 97.29kb.
Кильметова инна робертовна фармакология и применение новых производных... 3 683.87kb.
Перечень лекарственных препаратов, применяемые в офтальмологии на... 1 44.26kb.
Книга представляет собой изложение истории аналитической химии в... 1 96.46kb.
Показатель 1 213.69kb.
Показатель 1 178.48kb.
Йооп Бума описывает, как фармацевтическая индустрия пытается влиять... 1 47.21kb.
Комплектование персонала в компаниях XXI в 1 262.16kb.
1. На доске выписаны n последовательных натуральных чисел 1 46.11kb.

В молекулярную фармакологию. История становления отечественной и мировой фармакологии. - страница №1/1

Введение в молекулярную фармакологию.

История становления отечественной и мировой фармакологии.

Научные подходы к созданию новых лекарственных препаратов.
Фармакология (от греч. pharmacon- лекарство, яд и logos- учение) – наука о взаимодействии химических веществ (главным образом лекарственных) и организма.

Основными задачами фармакологии является создание и обоснование рационального применения новых ЛС и изучение новых свойств уже известных лекарственных препаратов.

Традиционно фармакологическая наука разделяется на три раздела: теоретическую, экспериментальную и клиническую. Теоретическая и экспериментальная части фармакологической науки составляют фундаментальную фармакологию. Экспериментальная фармакология является связующим звеном между теоретической и клинической фармакологией. В ней можно выделить 2 части: молекулярную (биохимическую, квантовую) и физиологическую фармакологию.

Молекулярная фармакология изучает роли природных регуляторных систем в функционировании организма и возможности фармакологической коррекции их активности, особенности клинического эффекта и молекулярные механизмы действия современных лекарственных средств и биологически активных веществ организма, т.е. другими словами природу реакций между лекарственным веществом и биологическими субстратами. Физиологическая фармакология анализирует изменения функций органов и систем, вызываемые фармакологическим воздействием. Идеальным представляется сочетание в одном исследовании тех и других методических принципов. Главной задачей молекулярной фармакологии по-прежнему остается выяснение химизма первичной фармакологической реакции.

При исследовании действия лекарственных веществ на молекулярном уровне возникли новые представления о первичной фармакологической реакции.

Развивая идеи невризма И.П. Павлова, ведущие фармакологи смогли доказать возможность лекарственной регуляции физиологических и биохимических процессов на разных уровнях рефлекторной дуги, начиная с центра и заканчивая периферией.

С.В. Аничков впервые в 1945 году сформулировал положение, что фармакологические рецепторы должны рассматриваться как сложные биохимические системы, избирательно взаимодействующие с веществами, несущими строго определенную информацию.

В работах В.В. Закусова в течение многих лет разрабатывалась синаптическая теория действия нейротропных веществ, постулаты которой постоянно подтверждаются морфологами, биохимиками и физиологами.

Михаил Давыдович Машковский на основе направленного синтеза лекарственных веществ доказал, что можно добиться избирательности в регуляции процессов возбуждения и торможения в центральной нервной системе путем модификации молекул лекарственных веществ.

Классик отечественной фармакологии Николай Павлович Кравков, положивший начало многим разделам современной фармакологии, особое значение придавал изучению зависимости действия фармакологических препаратов от их химической структуры. Н.П. Кравковым впервые была поставлена проблема чувствительности (или нечувствительности) организма к лекарственным веществам.

С проблемой чувствительности к ЛВ тесно связана концепция рецептора, которая впервые была предложена немецким ученым Паулем Эрлихом (1854 – 1915) для объяснения возможных механизмов действия ЛС. Основной постулат этой концепции заключается в том, что ЛВ не могут действовать, пока не свяжутся с рецепторами. Эрлих использовал понятие «рецептор» для обозначения воспринимающего аппарата, под которым он понимал определенные молекулярные группы живой клеточной протоплазмы, взаимодействующие с циркулирующими в крови питательными веществами, микробами и их токсинами. Эрлих предполагал, что низкомолекулярные лиганды имеют два структурных детерминанта, один из которых инициирует биологический эффект. По современным представлениям, основанным на теории индуцированного соответствия и динамической структуры белков и мембран, этот фрагмент рассматривается как часть молекулы рецептора.

Вследствие того, что ЛВ могут связываться с различными биоструктурами, не обуславливающими реализацию характерной для них физиологической активности, некоторые современные авторы делят все рецепторы на специфические и неспецифические. Рецепторы, обеспечивающие основное действие лекарственного вещества, называют специфическими, а рецепторы, не опосредующие это действие – неспецифическими или «молчащими».

В 1950-1980 годах, благодаря развитию радиоизотопной технологии и методов препаративной биохимии, удалось установить молекулярную природу рецепторов и на молекулярном уровне доказать гетерогенность рецепторов, ранее выявленную фармакологами и физиологами. В последующем была установлена первичная структура рецепторов, их топография в клетке, выявлены типы и подтипы рецепторов, установлена их изменчивость у того или иного больного, что явилось предпосылкой для разработки научно обоснованных принципов индивидуальной фармакотерапии на основании оценки генетически детерминированных процессов фармакокинетики и фармакодинамики.



Научные подходы к созданию новых лекарственных препаратов.

Создание нового ЛС представляет собой ряд последовательных этапов, регламентированных положениями и стандартами, утверженными Фармакопейным комитетом МЗ РФ, Фармакологическим комитетом МЗ РФ, Управлением МЗ РФ, занимающееся внедрением новых ЛС.

Процесс создания новых ЛС выполняется в соответствии с международными стандартами — GLP (Good Laboratory Practice - Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная производственная практика), GCP (Good Clinical Practice – Качественная клиническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового ЛС этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования - IND (Investigation New Drug).

Поиск новых ЛС проводится в соответствии со стандартами GLP по следующим направлениям


  1. Химический синтез препаратов

А. Направленный синтез

  1. Воспроизведение биогенных веществ

  2. Создание антиметаболитов

  3. Модификация молекул соединений с известной биологической активностью

  4. Изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует ЛС

  5. Сочетание структур двух соединений с необходимыми свойствами

6. Синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства, влияющие на механизмы биотрансформации веществ)

Б. Эмпирический путь:

1. Случайные находки

2. Скрининг

2. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ



      1. Животного происхождения

      2. Растительного происхождения

      3. Из минералов

3. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия)

В настоящее время ЛС получают главным образом путем химического синтеза.



Целенаправленный синтез по сути основан на понимании зависимости «химическая структура - фармакологическое действие», т.е. это рациональный дизайн химического соединения. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живом организме (1). Т.о., например, были получены адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины. Химическая модификация известных молекул (3) позволяет создать ЛВ с более выраженным фармакологическим эффектом и меньшими побочными эффектами (например, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, или в молекулу налидиксовой кислоты ввели еще один радикал и фтор и получили молекулу фторхинолонов с расширенным спектром противомикробной активности). Новым подходом в создании ЛС является поиск среди субстратов (ферментов, рецепторов), с которыми взаимодействует БАВ (4). Для этого необходима детальная информация о трехмерной структуре макромолекулы, являющейся «мишенью» для данного препарата. Эту информацию получают методами рентгеноструктурного анализа, спектроскопии, ядерно-магнитного резонанса. В настоящее время существует банк данных, содержащих информацию о значительном количестве ферментов и нуклеиновых кислот. Используя эти данные, с помощью компьютеров моделируют структуру макромолекул, что дает представление о геометрии всей молекулы и ее активных центров, взаимодействующих с лигандами. Исследуются различные характеристики поверхности субстрата, связей между структурными элементами, а также с эндогенными и экзогенными веществами. С другой стороны компьютерное моделирование молекулы субстрата позволяет представить трехмерную структуру фармакологического вещества, которое будет с ней реагировать. Этот подход называется молекулярным дизайном при направленном синтезе ЛС. Методы хемоинформатики

Эмпирический путь основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и с помощью определенных биологических тестов определяют наличие или отсутствие фармакологической активности. Например, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах, спазмолитическое — на изолированных гладкомышечных органах животных. Затем среди исследуемых соединений выделяют наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности с существующими ЛС, которые являются стандартами. Такой путь отбора активных веществ называется скрининг.

Кроме синтетических препаратов применяется много препаратов, выделенных из лекарственного сырья. Таким образом получают галеновы препараты, (галеновыми называются препараты, которые кроме действующих веществ, содержат различные примеси - настойки, экстракты, настои), новогаленовы препараты (т.е.очищенные от примесей, их уже можно применять в качестве инъекций), а также индивидуальные химические соединения (алкалоиды, гликозиды).

Некоторые ЛС являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Развитие этого направления привело к созданию биотехнологии.

Основными направлениями в развитии биотехнологии являются разработка гибридомной технологии (клеточная инженерия) и метод рекомбинантных ДНК (генная инженерия). Геномные и протеомные технологии в создании ЛС

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.

Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов. Моноклональные антитела, получаемые методом гибридомной технологии, могут быть использованы для направленного транспорта ЛС, применяться в качестве антидотов химических соединений при интоксикации.

После изучения основных фармакологических свойств новая субстанция проходит доклинические исследования. Во время доклинических исследований вещество исследуется на острую и хроническую токсичность, влияние на репродуктивную функцию, эмбриотоксичность, тератогенность, канцерогенность, мутагенность. Эти исследования проводятся на животных в соответствии со стандартами GLP. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД50 — доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и среднюю летальную дозу (LД50 — доза, которая вызывает гибель у 50% животных).

Результаты исследования веществ, перспективных в качестве ЛС, передают в Фармакологический комитет МЗ РФ, который принимает решение о проведении клинических исследований.

Клинические испытания проводятся на основе системы международных правил GCP. В Российской Федерации на основе правил GCP разработан стандарт отрасли «Правила проведения качественных клинических испытаний».

Правила GCP — это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и обобщаются их результаты. При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации.

Важным элементом клинического испытания является соблюдение этических норм. Например, необходимо согласие пациентов на включение их в определенную программу по изучению нового ЛС, так называемое информированное согласие. Нельзя проводить испытания на детях, беременных женщинах, военнослужащих, пациентах с психическими заболеваниями. Для решения всех задач, связанных с правами и безопасностью пациентов, участвующих в клинических исследованиях, созданы специальные Этические комитеты.

Клинические испытания проводятся в 4 фазы.

I фаза клинических испытаний проводится с участием небольшого числа добровольцев (от 4 до 24 человек). Во время этой фазы устанавливаются оптимальные дозировки, вызывающие необходимый эффект, изучаются пути введения, всасывание, метаболизм, биодоступность ЛС, влияние возраста, пола, функци печени, почек на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, взаимодействие с др ЛС, получают предварительные данные о его безопасности.

II фаза (проводится на группе 100-200 человек) предназначена для оценки эффективности ЛВ у больных с профильным заболеванием, а также выявления НЛР, связанных с применением препарата.

III фаза клинических исследований представляет собой рандомизированные контролируемые испытания (от анг. random — выбранный наугад), в которых распределение участников на опытную и контрольную группы производится случайным образом. Как правило, это многоцентровые расширенные исследования (включающие до нескольких тысяч больных) и даже «мегаисследования», в которых принимают участие свыше 10 тыс человек. В ходе III фазы определяют оптимальные дозы и схемы лечения, изучают НЛР, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний. Условия исследований в III фазе максимально приближены к реальным условиям применения препарата.

Такие исследования сначала проводятся с использованием открытого метода, т.е. врач и больной знают, какой препарат применяется — новый, контрольный или плацебо. Плацебо - это лекарственные формы, которые по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитируют принимаемый препарат, но не содержат лекарственного вещества. Далее используют слепой контроль, т.е. больной не знает, какой препарат применяет - новый, контрольный или плацебо, двойной слепой контроль, при котором ни врач, ни больной не знают, какой препарат применяется (об этом информировано третье лицо (заведующий отделением или другой врач), тройной слепой контроль, когда ни врач, ни больной, ни организаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента.

Данные, полученные в III фазе, являются основой для создания инструкции по применению препарата и принятия Фармакологическим комитетом решения о разрешении на регистрацию и выпуск препарата для практического применения.

IV фаза — «постмаркетинговые исследования» - проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различных лекарственных формах и дозах при длительном применении. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Полученные данные оформляются в виде отчета, который направляется в ту организацию, которая дала разрешение на выпуск препарата.

Исследование биоэквивалентности. Оценка биоэквивалентности является основным видом контроля качества воспроизведенных (генерических ) препаратов — ЛП, содержащих то же ЛВ в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальный ЛП.

Два ЛП (в одной лекарственной форме) являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛВ (т.е. одинаковое количество препарата, достигающее системного кровотока) и одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови. Исследование биоэквивалентности позволяют сделать заключение о качестве сравниваемых препаратов. В РФ исследования биоэквивалентности регламентируются «Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов».



Регистрация лекарственного препарата. Согласно Федеральному Закону «О лекарственных средствах» (№ 86-ФЗ от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000), ЛС могут производиться, продаваться и применяться на территории РФ, если они зарегистрированы федеральным органом контроля качества ЛС.

Полученные в ходе I-III фазы клинического исследования данные оформляются в виде соответствующих документов, которые направляются в соответствующие организации, регистрирующие данный препарат, и дающие разрешение на его медицинское применение. Государственной регистрации подлежат новые ЛС, новые комбинации зарегистрированных ранее ЛС, ЛС, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах или дозировках, генерические препараты. Зарегистрированные ЛС заносятся в государственный реестр ЛС.



Названия ЛС.

ЛС может иметь три основных названия:



  1. Химическое название, отражающее состав и структуру лекарственного вещества (диклофенак натрия)

  2. Международное непатентованное название (МНН). Это название рекомендовано ВОЗ, принятое для использование во всем мире в учебной и научной литературе с целью идентификации препарата по принадлежносьти к опрделенной фармакологической группе. Синонимом МНН является генерическое или дженерическое название (пропранолол).

  3. Патентованное коммерческое название, которое присваивается фармацевтическими фирмами, производящими данный конкретный препарат и является их коммерческой собственностью, охраняемой патентом. Например, торговое название пропранолола — анаприлин, диклофенака — вольтарен.

Когда у фирмы — разработчика заканчивается срок действия патента, то другие фармацевтические компании могут производить данное лекарственное средство и продавать его под другим названием. Такие препараты называются воспроизведенными лекарственными средствами, или дженерическими препаратами. Дженерики обычно стоят дешевле, т.к. затраты на их разработку и клинические испытания не включены в цену.

Принципы классификации лекарственных средств

Существует несколько классификаций ЛС:



  1. Классификация по алфавиту (т.е. ЛС располагаются в списке в алфавитном порядке (на русском или латинском языках)

  2. Химическая классификация. В ее основе лежит химическая структура ЛВ. Например, производные фенотиазиа: хлорпромазин, левомепромазин; производные метилксантина: кофеин, теофиллин, теобромин

  3. Фармакологическая классификация. ЛС делятся на разряды — большие блоки, соответствующие системе организма, на которую действует ЛС (например, ЛС, действующие на ССС, ЦНС). Разряды подразделяются на классы. Класс определяет характер фармакологического действия ЛС (например, класс «ЛС, действующие на ССС» делится на разряды «Кардиотонические средства». «Антиангинальные средства», «Антиаритмические средства» итд). Классы делятся на группы (например, класс «Антиаритмические средства» делится на блокаторы натриевых каналов, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы калиевых каналов.) Группы делятся на подгруппы (например, бета адреноблокаторы делятся на неселективные и селективные)

  4. Фармакотерапевтическая классификация, в основу которой положены заболевания, при которых применяются ЛС (например, ЛС для лечения язвенной болезни желудка и 12ти перстной кишки, ЛС для лечения бронхиальной астмы).

  5. Классификация CAS (Сhemical Abstracts Service). Это идентификатор химических субстанций, где определенной химической структуре присвоен регистровый номер (например по CAS номер азитромицина 83905-01-5). регистровый номер ЛВ включен в фармацевтические и медицинские справочники всего мира.

АТХ, МКБ -10

Отличие ЛС от гомеопатических средств, БАД к пище. Принципы влияния ЛВ на показатели лабораторных тестов

История фармакологии неразрывно связана с историей медицины и насчитывает не одно тысячелетие.

В Древней Руси лечением болезней и изготовлением лекарств занимались знахари, которые обобщали народный опыт лечения болезней с помощью лекарственных растений и минералов.

После появления славянской азбуки (IX век) стали появляться первые рукописные труды по лекарствоведению (травники), например «Изборник Святослава» (1073 г), в котором описывались сведения народной медицины. В XII веке дочь Ярослава Мудрого Евпраксия написала трактат о мазях. В средние века на Руси уже были известны труды великих врачей — Гиппократа, Галена, Авиценны. Когда появилось книгопечатание, лечебники стали издаваться типографским способом. В это время существовали зелейные лавки, в которых продавались лекарственные травы.

При Иване Грозном в 1581 году в Москве появилась первая аптека и была создана Аптекарская Палата (административный орган, управляющий медициной и фармацией). Появились первые аптекарские огороды, где культивировали лекарственные растения. В 1594 году в Москве была организована школа лекарей.

В период реформ Петра I торговать лекарствами разрешалось только в аптеках. Для унификации изготовления и качества лекарственных средств в 1778 году издается первая Государственная фармакопея, которая содержала перечень всех основных лекарств с указанием химической структуры, способов получения и контроля качества, правильности дозировки.

В конце XVIII – начале XIXв стала развиваться научная фармакология. Крупнейшим научным центром в России была Медико-химическая академия в Санкт-Петербурге (позднее она была преобразована в Военно-медицинскую академию). Здесь работал основоположник отечественной фармации и фармакологии А.П. Нелюбин. Он определил фармакологию как систему точных знаний, основанную на изучении химических и физических свойств лекарств, а также действия лекарств в зависимости от состояния организма. Он же разделил фармакологию и фармацию на самостоятельные дисциплины и предложил их раздельное преподавание. В становлении отечественной фармакологии огромную роль сыграли проф. Казанского университета И.М. Догель, хирург Н.И. Пирогов, физиолог И.М. Сеченов, терапевт С.П. Боткин, основоположник психофармакологии И.П. Павлов, И.И.Мечников, создавший теорию иммунитета.

Яркой личностью в истории фармакологии был Николай Павлович Кравков, которого принято считать основателем отечественной фармакологии. В течение 25 лет он заведовал кафедрой фармакологии в Санкт-Петербургской Военно-медицинской академии. Его работы были посвящены проблемам общей фармакологии (зависимости действия лекарства от дозы, от химического строения), он первый начал изучать действие лекарственных веществ на изолированных органах, занимался изучением наркозных и снотворных средств, впервые предложил препарат для внутривенного наркоза — гедонал и его комбинации с хлороформом. В дальнейшем эти работы явились основой для создания теории вводного и комбинированного наркоза. Его учениками являлись видные отечественные фармакологи С.В. Аничков, В.В. Закусов, М.П. Николаев.

В.В. Закусов в течение 25 лет был директором института фармакологии АМН СССР, сейчас это НИИ фармакологии им. В.В. Закусова. В.В. Закусовым и его сотрудниками предложен ряд новых препаратов разных химических групп.

В развитии фармакологии огромную роль сыграли В.В. Николаев — выпускник медицинского факультета Казанского университета, З.В. Ермольева, А.Н. Кудрин.

На кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета и в настоящее время ведутся интенсивные исследования новых лекарственных веществ.

Традиционным научным направлением кафедры является изучение фосфорорганических соединений. Это направление основано на работах двух крупных казанских химиков – отца и сына Арбузовых, открывших несколько способов простого и эффективного синтеза фосфорорганических соединений.

В результате совместной работы химиков и фармакологов были получены препараты армин, фосфакол, нибуфин, которые применялись лечения глаукомы. Сейчас они сняты с производства. Известный препарат димефосфон, который применяется как средство метаболической терапии при воспалительных и дегенеративных заболеваниях, также разработан на нашей кафедре. Другими препаратами являются дневной транквилизатор-мебикар с очень низкой токсичностью и минимальными побочными эффектами и фосфабензид, применяемый для лечения алкогольной зависимости.