Применение в педиатрии димефосфон применение в педиатрии - polpoz.ru o_O
Главная
Поиск по ключевым словам:
страница 1страница 2
Похожие работы
Название работы Кол-во страниц Размер
Программа производственной практики по педиатрии 3 367.95kb.
Мануальная диагностика в педиатрии 1 207.47kb.
Физиотерапия в педиатрии 1 47.73kb.
План научных и научно-практических мероприятий гбоу впо чгма 2012-2013... 1 93.08kb.
Как рассчитать показатели, определяющие право на применение есхн 1 92.53kb.
Что такое противозачаточные средства 1 48.16kb.
«Клиническая больница №122 имени Л. Г. Соколова Федерального медико-биологического... 1 85.62kb.
Цели и задачи: Развитие интереса к математике Развитие логического... 1 67.76kb.
А. В. Смирнов автомобильные эксплуатационные материалы часть II масла... 15 3082.77kb.
Программа «Применение методов криптологии в системах обеспечения... 1 28.41kb.
Закрученные потоки широко используются в технических приложения. 1 23.76kb.
Беларусь гродненская область 1 34.31kb.
1. На доске выписаны n последовательных натуральных чисел 1 46.11kb.

Применение в педиатрии димефосфон применение в педиатрии - страница №1/2




ДИМЕФОСФОН

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИИ



ДИМЕФОСФОН

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИИ


Научный обзор клинических исследований

Редактор
Заведующий кафедрой госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и последипломного образования Казанского государственного медицинского университета, д.м.н., профессор, заслуженный врач Российской Федерации
_________________________В.П. Булатов

Казань 2008



ДИМЕФОСФОН

Применение в ПЕДИАТРИИ




Торговое название препарата ДИМЕФОСФОН


Международное непатентованное название диметилоксобутилфосфонилдиметилат

Лекарственная форма 15% раствор для приема внутрь, Р.83.654.13


Фармакологическая группа 8.2., 8.11 (метаболики)
Разработчики Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова

КНЦ РАН,

Казанский государственный медицинский университет,

ОАО «Татхимфармпрепараты».

Димефосфон является оригинальным отечественным препаратом, полученным путем целенаправленного поиска в ряду неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений. Препарат разработан в Казани. Новизна и оригинальность этого лекарственного средства подтверждены авторскими свидетельствами и патентами России [1, 2], Великобритании [3, 4], Германии [5, 6], Швейцарии [7, 8 ], Японии [9, 10] и Венгрии [11]. Димефосфон представляет собой диметиловый эфир 1,1-ди­ме­ти­л-3-оксобутил-фосфоновой кислоты. Мол. масса – 208.20. Эмпирическая формула С8Н17О4Р.

В 1983 году был начат серийный выпуск димефосфона - субстанции, регистрационное удостоверение №83/654/2 и лекарственной формы - №83/654/13.

Лекарственная форма димефосфона – 15%-ый водный раствор для приема внутрь и наружного применения. Она представляет со­б­ой бесцветную, прозрачную жидкость со своеобразным запахом и горьким вкусом.

Димефосфон обладает низкой токсичностью. ЛД50 при введениях однократно внутрибрюшинно и орально для крыс составляет 2500 мг/кг, для мышей – 3000 мг/кг. Димефосфон хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Не обладает кумулятивными свойствами, хорошо переносится животными.

Безвредность препарата доказана опытами на крысах и собаках. При длительном введении димефосфона в терапевтических дозах (50 – 200 мг/кг) общетоксического дей­ствия не наблюдалось. Он не вызывает изменений со стороны гематологических и био­химических показателей крови. Исключением является снижение уровня пировиноградной кислоты на 10 – 20% после месячного ежедневного введения препарата в суто­чной дозе 200 мг/кг. Димефосфон не вызывает изменения функций и структур важнейших органов и систем.

Экспериментами на крысах и кроликах показано отсутствие эмбриотоксического и тератогенного действия препарата. Опыты на микробных культурах показали отсутствие му­тагенной активности.

Многолетние систематические исследования проводились большим коллективом специалистов самых различных профилей. Во многих научных и клинических учреждениях России и, в первую очередь в Казани, учеными - сотрудниками КГМУ - более чем за тридцатилетний период исследований был выявлен широкий спектр фармакологических эффектов димефосфона.

Широта терапевтического действия этого лекарственного средства порой удивляет и привлекает большое внимание исследователей. В основе этого многообразия лежит его способность на биохимическом уровне включаться в интимные метаболические процессы организма.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ДИМЕФОСФОНА



Нормальное протекание обменных процессов и обеспечение жизнедеятельности организма в большой мере определяется состоянием кислотно-основного равновесия крови. Нарушение кислотно-основного состояния (КОС) является важным патогенетическим звеном многих заболеваний. При выраженных ацидозах в клинической практике для срочной коррекции КОС обычно используют гидрокарбонат натрия или трисамин, которые вводятся внутривенно в условиях стационара и требуют постоянного контроля параметров КОС во избежание сдвига в сторону алкалоза. Их действие основано на химической нейтрализации избытка кислых метаболитов крови, поэтому они не устраняют внутриклеточные сдвиги рН, не влияют на метаболические процессы в тканях, вызвавшие ацидоз [12].

В отличие от известных антиацидотических средств димефосфон обладает принципиально иным механизмом действия. Его эффект осуществляется за счет вмешательства в метаболические процессы. В частности, он нормализует углеводный обмен в цикле Кребса и интенсифицирует распад глюкозы по пентозному циклу [2], интенсифицирует почечный и легочный механизм регуляции КОС, усиливает внутриорганный кровоток и тканевой метаболизм [13] .

Л.И. Анчиковой с соавторами как в экспериментах на крысах, так и в клинике было показано, что димефосфон усиливает эндогенное дыхание и активирует внешний путь окисления в митохондриях [14].

В процессе клинических исследований было установлено, что димефосфон вызывает интенсификацию почечного [15] и легочного [16] механизмов регуляции КОС, усиление внутриорганного кровотока и тканевого метаболизма. Так, он ускоряет реабсорбцию бикарбонатов, активирует процессы ацидо- и аммониогенеза в почках, усиливает вентиляцию легких. В качестве антиацидотического средства димефос­фон можно эффективно использовать перорально как при острых, так и при хронических заболеваниях. Преимуществом димефосфона является сочетание быстрого проявления антиацидотического эффекта с возможностью длительного применения препарата вне стационара без опасения вызвать алкалоз.

Вклю­че­ние его в комплексную терапию различных заболеваний облегчает течение болезни и ускоряет выздоровление. Димефосфон рекомендован для клинического применения при пневмонии, острых респираторных заболеваниях, гриппе и других инфекциях, хроничес­ких неспецифических заболеваниях легких, туберкулезе, сахарном диабете, рахите и рахитоподобных заболеваниях, а также в послеоперационный период и при других патологических процессах, сопровождающихся ацидозом [12].

Терапевтическая активность димефосфона установлена клиническими испытаниями, проведенными в различных медицинских учреждениях в соответствии с решениями Фармакологического Комитета МЗ РФ.
Современные аспекты метаболической коррекции.

Достижения медицинской науки в области биохимии, клинической морфологии и медицинской генетики последних десяти лет позволили выделить новый гетерогенный пласт наследственных болезней у детей, обусловленных нарушением структуры и функций митохондрий и, как следствием, энергетической недостаточностью клеток. Митохондриальные нарушения - это обширная группа патологических состояний, связанных с дефектами митохондриального или ядерного генома [47]. Биохимические изменения, обусловленные дефектами митохондрий, проявляются нарушением транспорта митохондриальных субстратов, патологией утилизации субстратов, дефектами дыхательной цепи и недостаточным накоплением и передачей энергии [48]. Перечень митохондриальных болезней в последние годы неуклонно растет. Стали известны не менее 15 форм заболеваний, связанных с наследственными нарушениями транспорта и окисления жирных кислот, доказан их существенный вклад в происхождение гипогликемических состояний у детей, синдрома внезапной смерти [17]. Митохондриальные болезни трудны для диагностики в силу неспецифичности отдельных клинических проявлений, требуют разработки и внедрения новых программ диагностики, основанных на клинических, биохимических, молекулярно-генетических и морфологических критериях.

В настоящий момент лечение пациентов с митохондриальными цитопатиями представляет большие трудности. Стратегия лечения митохондриальных болезней заключается в повышении эффективности биологических процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, дополнительном введении коферментов и витаминов, участвующих в энергетическом обмене [18] (тиамин, рибофлавин, никотинамид, липоевая кислота, витамин К3, карнитин). Рекомендуется использование мембранопротекторных лекарственных средств, способствующих уменьшению содержания продуктов перекисного окисления липидов, нормализующих равновесие кислот и оснований и снижающих лактат-ацидоз (димефосфон) [19, 27, 28]. Помимо этого в терапию включаются препараты, способные осуществить функцию переноса электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q10, витамины К1 и К3, цитохром С, янтарная кислота, витамин С).

Впервые в клинической медицине исследования в эксперименте и в клинике по изучению действия димефосфона проведены проф. В.П. Булатовым и проф. С.В. Мальцевым, начиная с 1971 года.

В исследованиях профессора В.П. Булатова убедительно показана эффективность димефосфона у детей больных рахитом. Нормализация фосфорно-кальциевого обмена у данного контингента больных объяснялась, прежде всего, нормализацией кислотно-основного состояния. Были разработаны рекомендации по применению димефосфона у больных с рахитом [45].

Профессором Мальцевым С.В. в условиях эксперимента было доказано антиацидотическое действие димефосфона, которое реализуется как путём усиления легочной вентиляции, так и вследствие повышения реабсорбции бикарбонатов в канальцах почек. Препарат одновременно оказывает нормализующее влияние на реабсорбцию фосфора и аминокислот. Установив антиацидотическое действие димефосфона в условиях экспериментального глюкозаминофосфатного диабета, изучалась эффективность препарата у 14 детей с болезнью де Тони-Дебре-Фанкони в период разгара заболевания. Димефосфон назначали внутрь в виде 15% водного раствора из расчёта 100 мг/кг массы тела в день в 3 приёма в течение двух недель. При анализе показателей кислотно-основного состояния крови до и после лечения было выявлено повышение рН крови, уровня рСО2, ВВ, SВ, ВЕ у 13 детей. Эти результаты свидетельствовали о выраженном антиацидотическом действии препарата [46].



Димефосфон в пульмонологии.

Димефосфон эффективен при комплексной терапии острых и хронических заболеваний органов дыхания с субкомпенсированной легочной гипертензией, при бронхоспастическом варианте бронхиальной обструкции (хронический бронхит, бронхиальная астма, туберкулез легких). Использование димефосфона в пульмонологии обусловлено тем, что он оказывает нормализующее действие на рН крови, уровень свободных бикарбонатов, дефицит оснований, что способствует достоверному снижению гиперкапнии и повышению насыщаемости крови кислородом при легочной патологии. Улучшение показателей легочного газообмена способствует уменьшению гипоксии – одной из причин мембраноповреждающих процессов, что было показано исследованиями сотрудников кафедры фтизиопульмонологии КГМУ (г. Казань) на протяжении более десяти лет, а также многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями как казанских ученых, так и ученых Москвы, С-Петербурга, Ташкента, Саранска и др. городов. Он хорошо сочетается с традиционными бронхолитическими препа­ратами, снижая уровень гипоксемии.

Клиника инфекционных болезней КГМУ (Казань) по решению Фармкомитета была определена одной из баз для испытания терапевтических свойств димефосфона. При изучении влияния димефосфона на показатели активности кининовой системы крови выявлено, что он подавляет высокую кининогеназную активность крови в остром периоде заболеваний ОРВИ с бронхообструктивным синдромом (БОС).

Изучено влияние димефосфона на показатели активности кининовой системы крови у больных ОРВИ с БОС детей раннего возраста, которые наряду с обычной терапией, получали димефосфон в виде 15% раствора внутрь из расчета 100 мг/кг массы в сутки в течение 5 дней. Антикалликреиновый эффект димефосфона сопоставлялся с таковым боль­ных ОРВИ с БОС, которые наряду с общепринятой терапией получали контрикал в дозе 1000 АтрЕ/кг массы ежедневно, внутривенно, капельно в течение первых 3 – 5 дней болезни. Установлено, что димефосфон обладает свойством повышать антикалликреиновую активность и снижать уровень калликреина крови уже через 2 дня лечения препаратом. После окончания пятидневного курса лечения показатели активности кининогенеза норма­лизовались. Сравнение димефосфона с контрикалом в случаях усиления кининообразования показало, что димефосфон практически не уступает препарату сравнения. Преиму­ществом димефосфона является то, что антикалликреиновый эффект наступает при пероральном применении и его использование не вызывало каких-либо по­боч­ных реакций.

Наряду с изучением влияния димефосфона на показатели активности кининовой системы, оценивался и клинический эффект его применения. Использование препарата привело к значительному сокращению продолжительности признаков дыхательной недостаточности, одышки, физикальных изменений со стороны органов дыхания по сравнению с контрольной группой больных, получавших только общепринятую терапию, и привело к достоверно значимому уменьшению сроков пребывания больных в стационаре на два койко-дня. Положительное терапевтическое действие димефосфона связано не только с его антикалликреиновой активностью, но и со снижением повышенного уровня гистамина крови, регистрируемого в остром периоде заболевания, что объясняется мембраностабилизирующими свойствами димефосфона, проявляющимися in vitro торможением реакции непрямой дегрануляции базофилов крови в среднем на 50%.

В результате проведенного исследования димефосфон был рекомендован для включения его в комплексную терапию детей больных ОРВИ с бронхообструктивным синдромом [20, 21].

Вайнбергом М.М. с соавторами был проведен сравнительный клинический анализ результатов лечения острой гнойной деструктивной пневмонии (ОГДП), преимущественно с легочно-плевральной формой заболевания у 46 детей в возрасте от 8 месяцев до 3 лет. Больные были разделены на две группы: первая - 19 детей с ОГДП, которым проводили общепринятую терапию, вторая - 27 больных, которые в дополнение к общепринятой терапии получали димефосфон и эссенциале. Авторы констатируют, что у детей второй группы купирование основных проявлений заболевания (дыхательная недостаточность, симптомы интоксикации, слабость), вос­становление состава и стабильности клеточных мембран, состава поверхностно-активных веществ легких, а также нормализация легочной вентиляции, происходят за сроки в полто­ра раза более короткие, чем у детей, которым проводили только общепринятую терапию.



Эти результаты авторы связывают с наличием у димефосфона оксигенирующего эффекта, а также антифосфолипазной активности, и делают вывод о целесообразности включения димефосфона в комплексную терапию ОГДП у детей [22].

Исмаилова М.А. и соавт. наблюдали аналогичное действие димефосфона у детей раннего возраста при лечении острой деструктивной пневмонии и отмечали, что димефосфон способствует активации репаративных процессов в поврежденной легочной ткани [23].

Результаты изучения эффективности димефосфона в комплексной терапии обострения хронической пневмонии и рецидивирующего бронхита у детей (в виде 15% раствора, из расчета 30 мг/кг, 3 раза в день, в течение 10 дней), проведенные Осинцевым А.Н. на базе Детской клинической больницы (г. Устинов, Удмуртия) показали, что препарат повышает количество Т- и В-лимфоцитов в периферической крови, снижает степень дисиммуноглобулинемии, положительно влияет на динамику эндоскопической картины, улучшает самочувствие больных, отмечается выраженная положительная динамика перкуторных и аускультативных данных, сокращает «койко/день» пребывания больных в стационаре. В ряде случаев использование димефосфона позволяет исключить из терапии антибактериальные препараты. Димефосфон является более эффективным препаратом, хорошо переносится, не оказывает побочного действия, по сравнению с традиционно используемым иммуномодулятором левамизолом.

Автор рекомендует включение димефосфона как иммунокорректора в комплексную терапию хронической пневмонии и рецидивирующего бронхита в стадии обострения у детей [24].

Благодаря уникальным свойствам димефосфона: благоприятное влияние на метаболические процессы, антиацидотический эффект, иммуномодулирующее действие, хорошая переносимость препарата, О.И. Пикуза с соавторами сочли возможным применить его в комплексной терапии пневмонии у новорожденных детей, которая сопровождается сдвигами газового состава крови и нарушениями функционального состояния всех органов и систем. Под наблюдением находилось 50 детей в возрасте от 5 до 28 дней, из них 43 имели мелкоочаговую и 7 – сливную пневмонию. У 20 новорожденных заболевание протекало в тяжелой форме с проявлениями дыхательной недостаточности и симптомами выраженной интоксикации. Димефосфон назначали в остром периоде пневмонии в виде 15% раствора из расчета 50 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-9 дней (по 1 чайной ложке 3 раза в день до кормления ребенка). У детей, получавших димефосфон, отмечалось более быстрое исчезновение симптомов дыхательной недостаточности, интоксикации и физикальных изменений в легких. Нормализация показателей равновесия кислот и оснований происходила у большинства детей уже на 2 – 3-и сутки после приема препарата, тогда как в контрольной группе, получавшей традиционное лечение, эти показатели восстанавливались лишь на 4 – 6-е сутки. Димефосфон оказывал положительное действие на функцию миокарда. Это выражалось в уменьшении числа детей, у которых регистрировались патологические сдвиги на ЭКГ (снижение вольтажа зубцов, нарушение внутрижелудочковой проводимости, отрицательный зубец Т) и в процессе лечения составило 53% новорожденных, леченных с использованием димефосфона, и 80% - в контрольной группе. В процессе наблюдения выявилось также положительное терапевтическое действие димефосфона на показатели периферического кровообращения. Наиболее отчетливо оно проявлялось в регуляции сосудистого тонуса и реологических показателях крови. Все это, по-видимому, и способствует процессу выздоровления.



Учитывая высокую терапевтическую активность димефосфона, авторы рекомендуют использовать его в комплексном лечении пневмонии у новорожденных детей [25].
Димефосфон в кардиологии.

Применение димефосфона в кардиологии обусловлено влиянием препарата на увеличение уровня внутриклеточного кальция за счет его освобождения во внеклеточное пространство и в просвет депо. Улучшение диастолической функции миокарда свидетельствует о том, что стимуляция кальциевого насоса и обмена электролитов внутри клетки под действием димефосфона осуществляется как за счет высвобождения кальция из депо, так и за счёт ускорения процессов транспорта его через клеточную мембрану. Помимо кардиотонического действия, за счёт усиления сократительной активности миокарда, препарат обладает и кардиопротективным эффектом, улучшает процессы реполяризации и диастолической функции миокарда новорожденных с перинатальной гипоксией.

Кроме этого, описано положительное влияние димефосфона при остро возникших желудочковых и суправентрикулярных аритмиях. Есть сведения об уменьшении токсичности некоторых антиаритмиков при их комбинации с данным препаратом. Основываясь на современной концепции этиологии и патогенеза тахиаритмий в детском возрасте [29], считается, что механизм антиаритмического действия препарата объясняется высокой церебропротекторной и вегетотропной активностью димефосфона и его антагонизмом к внутриклеточным кальцийзависимым звеньям передачи возбуждения [30], а также способностью препарата проявлять свойства антиаритмика I класса [31].

Антиаритмическая активность димефосфона и препаратов сравнения при наджелудочковых тахиаритмиях была изучена у 50 детей, в том числе у 28 пациентов с наджелудочковой экстрасистолией (одиночной, парной, групповой, пробежки полиморфной тахикардии), у 12 - с пароксизмальной и у 10 пациентов - с непароксизмальной наджелудочковой тахикардией [32]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что димефосфон в первые 14 дней от начала лечения проявил наибольшую антиаритмическую активность при наджелудочковых тахиаритмиях у детей, он способствовал купированию тахиаритмий во всех случаях. По эффективности ему значительно уступали и комплекс стандартного лечения и препарат из группы традиционных антиаритмиков - финоптин, которые примерно соответствовали друг другу по выраженности антиаритмического эффекта (у 1/3 пациентов), но терапия финоптином сопровождалась кардиодепрессивным действием. Цитохром С проявил наименьшую антиаритмическую активность, не оказав полного антиаритмического действия ни у одного пациента. Несомненными положительными моментами терапии димефосфоном были отсутствие нежелательных реакций со стороны внутренних органов и улучшение хроно-, дромо- и инотропной функций сердца. Так, по данным эхокардиоскопии, на фоне лечения димефосфоном фракция выброса увеличивалась с 59,7 0,9 до 63 0,5% (р<0,05). При этом эффективность препарата, как и при желудочковых аритмиях, была существенно выше применяемой в настоящее время традиционной схемы, финоптина и цитохрома С.

Наиболее выраженное профилактическое антиаритмическое действие димефосфона исследователи отметили у детей с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией и частой полиморфной суправентрикулярной экстрасистолией. Учёными было отмечено, что после отмены димефосфона его терапевтический эффект сохраняется не более нескольких дней. Таким образом, димефосфон проявляет достаточно высокую антиаритмическую активность при желудочковых и наджелудочковых аритмиях у детей. Полученные результаты позволяют констатировать более выраженный эффект димефосфона при наджелудочковых нарушениях сердечного ритма по сравнению с желудочковыми. Вероятно, это объясняется тем, что в генезе суправентрикулярных тахиаритмий более важную роль играет нарушение нейровегетативной регуляции сердечного ритма [33,34], а также тем, что передний фронт потенциала действия при патологии предсердий в большей степени определяется током ионов кальция [35,36].

Проведено исследование влияния димефосфона и его комбинаций с традиционными противоаритмическими средствами на показатели центральной гемодинамики у детей с нарушениями сердечного ритма. В обследование были включены 50 больных детей с различными вариантами нарушений ритма и проводимости в возрасте от 5 до 15 лет.

20 больных получали комплексное лечение димефосфоном (в дозе 50 мг/кг сут.) и традиционными антиаритмическими средствами различных классов в минимальных возрастных дозах. Внутрисердечную гемодинамику оценивали методом двухмерной эхокардиографии на аппарате "Aloca SSD-1100" Flexus до начала и после окончания 14 дневного курса терапии. Определяли конечный систолический и конечный диастолический объемы левого желудочка, рассчитывали ударный объем (УО), минутный объем крови (МОК), ударный и сердечный индексы (УИ и СИ), фракцию выброса (ФВ) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) по общепринятым формулам.

На фоне лечения происходило статистически достоверное увеличение ФВ на 9,2-12,5%, а также УО - на 14,0-14,2%. Особенно ярко кардиотонический эффект димефосфона проявлялся у больных с исходно сниженной функциональной способностью миокарда. Параллельно у всех больных наблюдали некоторое увеличение МОК и УИ (р<0,05). ОПСС в обеих группах имело тенденцию к снижению.


следующая страница >>


izumzum.ru