Государственное некоммерческое учреждение гематологический научный центр - polpoz.ru o_O
Главная
Поиск по ключевым словам:
Похожие работы
Название работы Кол-во страниц Размер
Санкт-петербургский научный центр российской академии наук 1 318.36kb.
Государственное учреждение медико-генетический научный центр 1 62.42kb.
Лечебный плазмаферез в комплексе терапии пострадавших при ожоговых... 1 59.8kb.
Доклад Белич Игорь Владимирович 1 37.35kb.
Альбом вакансий по состоянию на 21 марта 2012г 1 275.71kb.
Альбом вакансий по состоянию на 07 декабря 2011г 1 136.98kb.
Областное государственное учреждение «тамбовский областной пожарно-спасательный... 1 434.25kb.
Выборы депутата Законодательного Собрания Пермского края первого... 1 39.96kb.
Зон охраны объектов культурного наследия, расположенных на территории г. 27 5478.47kb.
Государственное задание на оказание государственных услуг в 2011... 1 143.97kb.
Государственное учреждение «Минский областной учебно-методический... 7 1504.64kb.
Российское сельское хозяйство в условиях вто: угрозы или перспективы 1 71.32kb.
1. На доске выписаны n последовательных натуральных чисел 1 46.11kb.

Государственное некоммерческое учреждение гематологический научный центр - страница №3/4


Таблица 15. Ответ на индукционную ПХТ при лимфоидном и нелимфоидном вариантах БК ХМЛ

Ответ

ПХТ

ЛБК, n, (%) (n=10)

НБК, n, (%) (n=17)

ПКГР

1(10%)

-

Возврат во 2 ХФ

7(70%)

6 (35%)

Отсутствие

2(20%)

11 (65%)

Целесообразность интенсификации ПХТ при НБК ХМЛ остается спорной. В нашем исследовании высокодозная ПХТ по программе VAC применялась в качестве терапии I линии у молодых пациентов (n=6) с медианой возраста 33 года. У ответивших 4 больных вторая хроническая фаза сохранялась в течение 82 дней, однако после проведенного курса развились тяжелые осложнения ПХТ, требующие адекватной терапии выхаживания. Ранняя летальность была отмечена в одном случае после курса ПХТ по схеме VAC. Причиной летального исхода послужил септический шок и тяжелая дыхательная недостаточность на фоне двусторонней пневмонии. Этому пациенту проводилась полихимиотерапия на предыдущих этапах лечения, а в течение 6 месяцев до развития НБК он получал иматиниб, находясь в хронической фазе ХМЛ. При аутопсии обнаружены лишь остаточные признаки лейкозной инфильтрации в костном мозге плоских и трубчатых костей.

Гематологический ответ при проведении ПХТ больным также крайне нестойкий, и пациенты нуждались в постоянной поддерживающей терапии. Поддерживающая терапия проводилась с использованием курсов малых доз цитозара, введений вепезида с рубомицином, инъекций идарубицина 1 раз в 2-3 недели, приема гидреа и 6-меркаптопурина. У 2 больных применяли лечение весаноидом в сочетании с гидреа и/или малыми дозами цитозара. У 2 пациентов также применялись программы 7+3 с идарубицином и вепезидом. Один больной в качестве паллиативной терапии получил курс ПХТ по схеме 5+2. У 1 пациента проведена программа RACOP. В некоторых случаях (например, при появлении лимфоидных маркеров на бластных клетках при иммунофенотипировании) к терапии добавлялись винкристин, преднизолон, метотрексат и циклофосфан. 6 пациентов впоследствии получали иматиниб мезилат.

Таким образом, на этапе индукции частота гематологического ответа составляла 44,4%, при этом возврат во вторую хроническую фазу - 40,7%. Далее по мере лечения частота гематологического ответа прогрессивно снижалась, исчезали ПКГР. К 6 мес. вторая хроническая фаза сохранялась у двух (14,8%) больных, причем это были пациенты с лимфоидным вариантом заболевания.


На рис.10 показана длительность и частота гематологического ответа у больных БК ХМЛ на фоне ПХТ.

Медиана ГО на фоне ПХТ при НБК ХМЛ – 54 дня;

при ЛБК ХМЛ – 136 дней



Попытка интенсификации лечения после предшествующей безуспешной терапии была предпринята нами у 5 больных (4 - нелимфоидный, 1 - лимфоидный БК). При НБК в качестве терапии I линии проводилась ПХТ по программе 7+3, при ЛБК – по протоколу Д.Хельцера. Эффект отсутствовал. В качестве терапии II линии при НБК у 2 больных применялась программа VAC, еще у 2 - 7+3 с идарубицином, при ЛБК - RACOP. Ни в одном случае ответ не получен. Средняя длительность БК составила 4,4 мес. Эти результаты согласуются с нашими данными исследования in vitro об увеличении резистентности бластов по мере прогрессирования БК и говорят о нецелесообразности интенсификации терапии у этой группы больных. После курса ПХТ по программе VAC в качестве терапии II линии у 2 вышеупомянутых больных были отмечены тяжелые инфекционные осложнения преимущественно грибкового характера (у одной пациентки – грибковый энцефалит), которые и послужили причиной смерти обеих пациенток.

При проведении курсов по программе 7+3 ответов на лечение не достигнуто (n=5).

Модификация неинтенсивных режимов лечения с помощью относительно новых препаратов (идарубицин вместо рубомицина в программе 7+3) при проведении терапии II линии существенно не изменила результаты терапии.

3.5 РЕЗУЛЬТАТЫ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.5.1 Анализ результатов цитогенетических исследований до начала терапии

Цитогенетическое исследование выполнено у 10 больных БК ХМЛ до проведения ПХТ (5 – ЛБК, 5 – НБК ХМЛ), и у 20 пациентов до начала терапии иматиниб мезилатом (7 – ЛБК, 13 – НБК ХМЛ). Два пациента с НБК ХМЛ после курсов ПХТ получали иматиниб мезилат. Таким образом, цитогенетическое исследование было проведено у 30 больных, причем у 2 пациентов – повторно. Необходимо отметить, что в каждом случае было исследовано не менее 20 митозов. Филадельфийская хромосома обнаружена у 28 больных (93,3%). В двух случаях до начала приема иматиниб мезилата Ph-хромосома не обнаружена; у данной пациентки методом ПЦР была выявлена экспрессия bcr-abl типа b2a2 (в сочетании с другими хромосомными аберрациями). У другой пациентки из группы ПХТ также методом ПЦР выявлялась экспрессия bcr-abl типа b2a2. Эти два больных не включены в анализ. У одного больного с ЛБК ХМЛ до начала терапии иматиниб мезилатом Ph-хромосома не исследовалась. Таким образом, дополнительные цитогенетические аномалии обнаружены у 10 из 28 больных (36%). У 4 (14%) из них был лимфоидный вариант заболевания, у 6 (20%) - нелимфоидный. В большинстве случаев эти хромосомные перестройки были множественными – у 8 пациентов из 10 (80%). Лишь у 2 пациентов наблюдались изолированные трисомия 8 хромосомы (больной с ЛБК ХМЛ) и появление изохромосомы 17 (пациент с НБК ХМЛ, при повторных исследованиях перед началом терапии иматиниб мезилатом выявлена дополнительная хромосомная аберрация). Наиболее часто встречались трисомия 8 или другие аномалии (делеции, дупликации, образование дериватов) хромосомы 8 - у 6 больных - 21% от общего числа пациентов. Следующей по частоте обнаружения цитогенетической поломкой явилось удвоение филадельфийской хромосомы либо наличие других перестроек хромосом 9 и 22 – у 4 больных (14%, только в комплексе с другими хромосомными аберрациями). Одинаково часто – в 7,7% случаев обнаруживались изохромосома 17, перестройки хромосом 6 или 13. Другие цитогенетические аномалии выявлены только в одном случае – 3,8% (аберрации хромосом 3, 4, 7, 12, 18, гипо- и гиперплоидия).

При анализе частоты обнаружения хромосомных аномалий у больных с различными вариантами БК ХМЛ до начала терапии выявлено следующее. Хромосомные аберрации в группе больных, получавших ПХТ, при лимфоидном бластном кризе ХМЛ были обнаружены у 3 из 5 исследованных пациентов (60%); при нелимфоидном бластном кризе ХМЛ – у 2 из 5 человек (40%). В группе больных, получавших иматиниб мезилат, цитогенетические аномалии при лимфоидном бластном кризе ХМЛ выявлены у 1 больной из 8 (12,5%); при нелимфоидном бластном кризе ХМЛ – у 6 из 13 пациентов (46%).

3
93


.5.2. Анализ цитогенетических исследований после проведенного лечения
Кариологический анализ в процессе терапии выполнен у 6 больных, получавших ПХТ (3 c ЛБК ХМЛ и также 3 с НБК ХМЛ), и у 12 пациентов, принимавших иматиниб мезилат (ЛБК – 3, НБК – 9).

В числе больных, которым проводилась ПХТ, цитогенетических ответов на лечение не обнаружено. При повторном цитогенетическом исследовании, выполненном на фоне достигнутой ПКГР у 3 больных ЛБК ХМЛ после окончания I фазы по программе Хельцера в 100% клеток сохранялась Ph-хромосома. У 1 пациентки с ЛБК ХМЛ до начала лечения отмечалось наличие множественных дополнительных хромосомных аберраций, гиперплоидия. В процессе лечения была достигнута ПКГР, сопровождавшаяся «уходом» аномальных клонов, но филадельфийская хромосома сохранялась в 100% клеток. В ходе дальнейшей терапии нами не отмечено появления новых аномальных клонов.

Все 3 больных с НБК ХМЛ, у которых выполнено повторное цитогенетическое исследование, получали ПХТ по программе VAC. У 2 из них, достигших второй хронической фазы, до начала лечения обнаруживались дополнительные к Ph-хромосоме аберрации. У первой пациентки выявлены транслокация t(8;12), дериваты хромосом 8 и 12 во всех метафазах. Эти же изменения сохранялись и после курса ПХТ, несмотря на наличие гематологического ответа, длившегося 107 дней. У второго больного дополнительно к исходной хромосомной аберрации – изохромосоме 17, также несмотря на достижение гематологического ответа, после окончания лечения обнаружен новый гипоплоидный клон клеток с отсутствием хромосомы 18, несущих помимо Ph-хромосомы и изохромосомы 17 также инверсию хромосомы 3. Гематологический ответ у больного был непродолжительным и составил 29 дней. Третья пациентка находилась в длительном агранулоцитозе после проведенной ПХТ. При цитогенетическом исследовании у нее выявлено 2 аномальных клона с множественными хромосомными аберрациями 46 XX del 2 (q31) [10]; 46 XX del 3, 17p+ [7]; 46 XX del 1(p11), del 3 (p14p23), 17p+ [1]; 46 XX [6]. У этой больной был Ph’-негативный вариант ХМЛ, и филадельфийская хромосома отсутствовала. Больная погибла в агранулоцитозе от инфекционных осложнений (в т.ч. грибковое поражение ЦНС - головного и спинного мозга).

У 14% больных (n=3), получавших иматиниб мезилат, достигнут малый (4,8%) и минимальный цитогенетический ответ (9,2%). Все эти пациенты имели нелимфоидный вариант БК ХМЛ. Цитогенетический ответ получен у 1 больной к 3 мес. терапии, у 2– к 6 мес., и у 3 – к 12 мес. лечения (МЦО). Цитогенетический ответ отличался выраженной нестабильностью: все больные утратили его в течение 3 - 6 мес. Достижение цитогенетического ответа не улучшило безрецидивную и общую выживаемость 2 пациентов, у которых через 3 мес. после констатации цитогенетического ответа развился рецидив БК ХМЛ с последующим быстрым летальным исходом. 3-я больная с НБК ХМЛ с минимальным цитогенетическим ответом утратила его к 12 мес. лечения, а к 18 мес. у нее появилась дополнительная к Ph’-хромосоме трисомия 8. Однако, продолжительность жизни от момента диагноза бластного криза превысила 24 мес.

У вышеупомянутого больного с НБК ХМЛ с изохромосомой 17 и дополнительными аберрациями после курса ПХТ по программе VAC через 12 мес. лечения иматинибом сохранялись Ph’-хромосома, изохромосома 17, однако наблюдалось исчезновение аномального гипоплоидного клона клеток.

Из 12 исследованных в динамике больных у 5 пациентов (2 – ЛБК, 3 – НБК) выявлена клональная эволюция (41,6%), которая совпадала с развитием клинико-гематологического рецидива БК ХМЛ.

У пациентов с ЛБК и клональной эволюцией в 1 случае выявлены множественные дополнительные к Ph-хромосоме аномалии с вовлечением хромосом 1, 2, 4, 5, 19, 21. У 2-го больного обнаружен клон с филадельфийской хромосомой в сочетании с транслокацией t(5;10).

Среди 3 пациентов с клональной эволюцией и НБК ХМЛ у 1 больной выявлена дополнительная транслокация t(3;7). У 2 пациентки через 18 мес. лечения развилась трисомия 8. У 3-го больного с НБК ХМЛ на фоне рецидива через 110 дней лечения Ph-хромосома обнаруживалась в 36% клеток, однако появились 3 клона клеток: один с Ph-хромосомой в сочетании с инверсией 5, второй – несущий дериват хромосомы 9, и третий гипоплоидный с множественными дополнительными аберрациями. Наличие перечисленных цитогенетических аномалий не повлияло на общую выживаемость этого больного, которая составила 802 дня.



В таблице 21 представлены сведения о цитогенетических изменениях у больных БК ХМЛ в процессе лечения.

Таблица 21. Динамика цитогенетических изменений у больных БК ХМЛ на фоне терапии.

Вариант БК ХМЛ

ЛБК

НБК

До начала ПХТ

Всего исследовано больных (n)

5

5

Больные с дополнительными хромосомными аберрациями, n

3

2

После ПХТ

Всего исследовано больных (n)

3

3

Больные с ЦГО (n)

нет

нет

Больные, утратившие дополнительные хромосомные аберрации (n)

1

нет

Больные с клональной эволюцией (n)

нет

1

До начала терапии ИМ

Всего обследовано больных, n

8

13

Больные с дополнительными хромосомными аберрациями (n)

1

6

На фоне приема ИМ

Всего обследовано больных, n

3

9

Больные с ЦГО (n)

нет

3

Больные, утратившие дополнительные хромосомные аберрации (n)

нет

1

Больные с клональной эволюцией (n)

2

3

Необходимо подчеркнуть, что у больных ЛБК ХМЛ, получавших иматиниб мезилат отсутствовал ЦГО, и возрастала частота наблюдений клональной эволюции. В то же время назначение иматиниб мезилата пациентам с НБК ХМЛ позволило достичь в ряде случаев ЦГО и ухода дополнительных хромосомных аберраций.

3.6. ВЫЖИВАЕМОСТЬ

3.6.1. Выживаемость больных лимфоидным вариантом бластного криза хронического миелолейкоза

Для сопоставления результатов терапии ЛБК ХМЛ с помощью различных методов лечения нами была оценена безрецидивная выживаемость у больных, получавших ПХТ (n=8), и принимавших иматиниб мезилат (n=5). Было выявлено, что показатели безрецидивной выживаемости в 2 группах существенно не различались. Медиана безрецидивной выживаемости осталась невысокой: 136 и 116 дней соответственно (67 – 897 и 62 – 137 дней соответственно). Следует отметить, что рецидив у 20% больных из группы ПХТ и у 14% пациентов из группы иматиниба был обусловлен развитием нейролейкемии, что свидетельствует о необходимости обязательной профилактики этого осложнения при ЛБК ХМЛ. На рис.11 представлены кривые безрецидивной выживаемости больных ЛБК ХМЛ.



Анализ общей выживаемости больных ЛБК ХМЛ мы провели в зависимости от индукционной терапии. Полихимиотерапия в качестве терапии I линии проведена у 10 больных. Иматиниб мезилат использовался как индукционная терапия у 5 пациентов. Медиана выживаемости в группе ПХТ составила 313 дней, в группе иматиниб – 231 день (110 – 1254 и 114 – 687 дней соответственно различия статистически достоверны, p<0,05). Ни один из пациентов, принимавших иматиниб в качестве индукционной терапии (n=5), не пережил 12 месяцев от начала лечения. Эти различия отражены на рис. 12.



При сравнении полученных данных и результатов применения ПХТ при ЛБК ХМЛ в отделении химиотерапии лейкозов и патологии эритрона [170], оказалось, что добавление L-аспарагиназы к сочетанию винкристина, преднизолона и рубомицина позволило увеличить долю ответивших на индукционную терапию больных с 42% до 80%. Назначение иматиниб мезилата в качестве терапии I линии не оправдано, поскольку достигнутые ремиссии являются короткими и не увеличивают общую выживаемость больных ЛБК ХМЛ. Возможно, комбинация иматиниб мезилата и химиотерапии поможет улучшить результаты терапии.


3.6.2. Выживаемость больных нелимфоидным вариантом бластного криза хронического миелолейкоза.

Для сопоставления результатов лечения различными методами нелимфоидного бластного криза нами была оценена безрецидивная выживаемость больных НБК ХМЛ. Из них 17 больных получали ПХТ, ответ достигнут у 6 пациентов. 12 больных принимали иматиниб мезилат, ответ получен у 10 пациентов. Медиана безрецидивной выживаемости составила 54 дня у больных, получавших ПХТ, и 115 дней у пациентов, принимавших иматиниб (29 – 109 дней и 29 – 601 день соответственно). Различия статистически недостоверны (p>0,05). Очевидно, что показатели безрецидивной выживаемости не имеют существенных отличий и при различных вариантах лечения НБК ХМЛ (рис.13).



Мы проанализировали также общую выживаемость больных НБК, получавших ПХТ (n=17), и иматиниб мезилат (n=12). Медиана общей выживаемости составила 227 дней у больных, получавших ПХТ, и 487 дней, получавших иматиниб (29 – 601 день в группе ПХТ и 215 – 1701 день в группе иматиниб). Различия статистически достоверны (p<0,05).

Кривые общей выживаемости представлены на рис.14.


Таким образом, иматиниб мезилат был наиболее эффективным средством для лечения больных с НБК ХМЛ и позволил увеличить выживаемость пациентов. Результаты терапии иматиниб мезилатом не зависели от предшествующего лечения. На этом основании можно сделать заключение о целесообразности включения иматиниб мезилата в комплекс терапии нелимфоидного бластного криза ХМЛ на любом этапе терапии.
3.7.ТОКСИЧНОСТЬ ТЕРАПИИ

При анализе токсических осложнений у больных ЛБК ХМЛ выявлено, что в процессе ПХТ отмечалась тенденция к более частому развитию нейтропении и миелотоксического агранулоцитоза, чем при лечении иматинибом. Примерно одинакова была частота развития тромбоцитопении, требующей заместительной терапии. Более чем у половины больных, получавших иматиниб, требовались перерывы в терапии. Очень высок был процент (71%) пациентов с ЛБК ХМЛ, нуждающихся в редукции дозы иматиниб мезилата .

Основной причиной перерывов в лечении у больных ЛБК ХМЛ при проведении ПХТ были инфекционные осложнения на фоне нейтропении. В то же время у лиц, принимавших иматиниб, перерывы в терапии были чаще обусловлены критическим снижением уровня тромбоцитов и потребностью в трансфузиях. Такая трансфузионная зависимость была более выражена у первичных больных ЛБК ХМЛ, причем на этапе индукции ремиссии. Необходимо отметить, что у 8 больных ( в том числе у 3 с ЛБК) дозу иматиниб мезилата приходилось уменьшать из-за глубокой клинически выраженной анемии, рефрактерной к гемотрансфузиям.

Анализ токсических осложнений у больных ЛБК ХМЛ представлен в таблице 16.



Таблица 16. Гематологическая токсичность при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных ЛБК ХМЛ

Показатели

группа «ПХТ», n=10

группа «иматиниб», n=7

Нейтропения

3-4 степени, n (%)



5 (50%)

3 (43%)

Длительность нейтропении, медиана, дни

9 (8 – 27)

14 (13-14)

Перерывы в лечении,

n (%)


2 (20%)

4 (57%)

Длительность перерывов,

медиана, дни



15 (9-21)

16 (5-75)

Тромбоцитопения

3-4 степени

с геморрагическим

синдромом, n (%)



4 (40%)

4 (57%)

Редукция доз, n

4 (40%)

5 (71%)

При НБК ХМЛ эпизоды глубокой нейтропении и тромбоцитопении, требующей заместительной терапии, отмечались преимущественно у больных, которым до лечения иматиниб мезилатом применялась химиотерапия в высоких/полных дозах (VAC, 7+3). Важно отметить, что первичные больные НБК ХМЛ не нуждались в массивной заместительной терапии на фоне приема иматиниб мезилата. Если они получали препарат в качестве терапии II линии, то достижение гематологического ответа требовало более значительной заместительной терапии.

В таблице 17 приведены данные о гематологической токсичности при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных НБК ХМЛ.

Таблица 17. Гематологическая токсичность при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных НБК ХМЛ

Показатели

группа «ПХТ», n=18

группа «иматиниб», n=13

Нейтропения

3-4 степени, n (%)



8 (44%)

4 (31%)

Длительность нейтропении, медиана, дни

18,5 (14 – 32)

15,5 (10 – 21)

Перерывы в лечении,

n (%)


4 (22%)

5 (38%)

Длительность перерывов,

медиана, дни



30 (23-43)

66 (16-75)

Тромбоцитопения

3-4 степени

с геморрагическим

синдромом, n (%)



8 (44%)

5 (38%)

Редукция доз, n

7 (39%)

7 (54%)

При анализе негематологической токсичности у больных БК ХМЛ при любом варианте терапии учитывались III и IV степени токсичности. Лечение не прерывалось, если у пациентов отмечалась токсичность I или II степени.

При оценке негематологической токсичности можно отметить, что при проведении ПХТ она была обусловлена стандартными токсическими эффектами химиопрепаратов. Вследствие более частого развития нейтропении у этих больных чаще развивались инфекционные осложнения. Поскольку все пациенты в группе ПХТ получали преднизолон, обращает на себя внимание частота развития грибковых поражений – почти у каждого 3-его больного. Инфекционные осложнения были более редки у больных ЛБК ХМЛ, получавших иматиниб мезилат. Однако, у них чаще, как правило, развивались побочные эффекты, характерные для иматиниба – отечный синдром, тошнота и рвота В таблицах 18 и 19 представлены сведения о негематологической токсичности при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных ЛБК ХМЛ.
Таблица 18. Негематологическая токсичность при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных ЛБК ХМЛ

Проявления токсичности

Группа «ПХТ», n=10

Группа «иматиниб», n=7

Инфекционные осложнения,

n (%), в т.ч.

-грибковые поражения ,

требующие специфической терапии



5 (50%)
3 (30%)


2 (29%)
нет

Полинейропатия, n (%)

1 (10%)

нет

Кардиологическая

токсичность (аритмии)

n (%)

1 (10%)

нет


Гипергликемия, n (%)

1 (10%)

5 (71%)

Отеки, n (%)

нет

1 (14%)

Геморрагический инсульт,

n (%)


3 (30%)

4 (57%)

Инфекционные осложнения при проведении ПХТ отмечались у больных, у которых применялись «агрессивные» схемы лечения с развитием агранулоцитоза. Два пациента, у которых развилась пневмония с явлениями острой дыхательной недостаточности, потребовали лечения в отделении реанимации и анестезиологии ГНЦ РАМН и проведения искусственной вентиляции легких. У 2 больных (по одному из каждой группы) пневмония с явлениями острой дыхательной недостаточности явилась непосредственной причиной летального исхода в период индукции.



Таблица 19. Негематологическая токсичность при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных НБК ХМЛ

Проявления токсичности

Группа «ПХТ», n=18

Группа «иматиниб», n=13

Инфекционные осложнения,

n (%), в т.ч.

-пневмония с явлениями острой дыхательной недостаточности


7 (39%)

2 (11%)



6 (46%)

3 (23%)


Оссалгии, артралгии,

n (%)


нет

3 (23%)

Метаболические изменения, n (%)

6 (33%)

5 (38%)


Тошнота, рвота, n (%)

2 (11%)

3 (23%)

Отеки, n (%)

6 (33%)

8 (61,5%)

Геморрагический инсульт, n (%)

нет

1 (5,5%)

Обращает на себя внимание, что не менее трети больных в процессе лечения как ПХТ, так и иматинибом, требовали мониторинга биохимических показателей крови, а затем соответствующей коррекции сопутствующей терапии. Следует отметить, что клинически значимая гепатотоксичность у больных практически не наблюдалась.

У 61,5% больных, получавших иматиниб, наблюдался тяжелый отечный синдром (вплоть до развития анасарки).

ГЛАВА 4.


ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Хронический миелолейкоз – клональное миелопролиферативное заболевание, развивающееся на уровне стволовой клетки и характеризующееся неуклонным прогрессированием из «доброкачественной» моноклоновой хронической стадии в поликлоновую терминальную стадию [30, 146]. Уже в фазе акселерации обнаруживаются дополнительные хромосомные аномалии, тромбоцитопения, базофилия, при этом миелоидные клетки утрачивают способность к дифференцировке. Таким образом, заболевание неизбежно трансформируется в бластную стадию [146]. Бластный криз является конечной стадией бластной трансформации хронического миелолейкоза и характеризуется разнообразием клинических проявлений и резистентностью к химиотерапии.

В основе опухолевой эволюции лежит гетерогенность популяции лейкозных клеток и нестабильность их генома [174]. Гетерогенность позволяет клеткам выжить в условиях неблагоприятных воздействий за счет отбора предсуществующих в популяции нечувствительных к этим воздействиям вариантов [146, 174].

Тем не менее, даже в этой крайне неблагоприятной прогностичекой группе существует неоднородность бластных клеток как по цитохимическим и иммунофенотипическим характеристикам, так и по ответу на терапию и выживаемость.

Очень важным нам представляется выделение варианта БК ХМЛ в каждом конкретном случае.

Обычно диагностика вариантов БК ХМЛ осуществлялась по морфологическим критериям, так как редко удавалось определить принадлежность клетки к определенной линии кроветворения. Часто бластные клетки определялись как «недифференцированные», если это не были эозинофилы, базофилы, мегакариоциты, промиелоциты [15]. Впервые лимфоидную экспрессию на повехности бластных клеток больных БК ХМЛ описали Janossy G. и Greaves M. в 1976г. [62]. В ранних работах для установления принадлежности бластных клеток к лимфоидной линии использовали кроличью антисыворотку против бластных клеток больных ОЛЛ, тесты на терминальную дезоксинуклеотидинтрансферазу (TdT) и внутрицитоплазматические иммуноглобулины Ig [15]. После первого сообщения Janossy G. o более высокой чувствительности больных ЛБК к лечению винкристином и преднизолоном появилось большое количество сообщениий об экспрессии лимфоидных антигенов на поверхности бластных клеток больных ЛБК ХМЛ, однако число больных, наблюдавшихся автором, было небольшим. Часто в эти схемы входил и цитарабин [67]. В работе И.Н.Михайловой [170] впервые в нашей стране была применена широкая панель моноклональных антител против дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека и был проведен комплексный анализ варианта БК ХМЛ поскольку неоднократно подчеркивалась важность его определения для выбора тактики терапии и увеличения выживаемости [67, 170]. Были выделены новые варианты БК ХМЛ. Однако, как показал анализ результатов терапии больных ЛБК ХМЛ, при использовании комбинации винкристина, преднизолона и рубомицина возможно было получить ремиссию в 42% случаев, но продолжительность БК составляла всего 1 – 27 мес. (медиана 10 мес.) [160]. Применение более интенсивных схем лечения приводило, по данным литературы, к развитию большого числа побочных эффектов, но не позволяло улучшить результаты терапии.

В нашем исследовании предпринят комплексный анализ варианта БК ХМЛ у 43 больных. Показано, что у 82% пациентов цитохимический вариант БК совпадает с иммунологическим, что позволяло четко разграничить нелимфоидный и лимфоидный варианты БК ХМЛ. При оценке иммунологического варианта БК учитывалась преобладающая экспрессия маркеров обеих линий. Это позволяло уточнить вариант БК ХМЛ в каждом конкретном случае, что было необходимо для последующего анализа лекарственной чувствительности опухолевых клеток и выбора тактики терапии.

Различными исследователями неоднократно отмечалось, что частота ответов на лечение даже в этой фазе заболевания неодинакова, что предполагает различную лекарственную чувствительность бластов в зависимости от варианта БК.

Работы по исследованию лекарственной чувствительности in vitro проводятся преимущественно при острых лейкозах. При БК ХМЛ эти данные в литературе практически отсутствуют.

Таким образом, изучение взаимосвязи характеристик ЛУ с различными вариантами БК ХМЛ и характером ответа на проводимую терапию является актуальной проблемой.

В настоящей работе охарактеризована лекарственная чувствительность бластных клеток больных in vitro к широкому спектру цитостатических препаратов и иматиниб мезилату при различных вариантах БК ХМЛ, у первичных и предлеченных больных, с учетом ответа на лечение. Для этой цели применялись краткосрочные культуральные методы DiSC и МТТ. У 38 пациентов наряду с цитохимическим и иммунологическим анализом варианта БК ХМЛ изучалась лекарственная чувствительность бластных клеток in vitro к следующим препаратам: рубомицину, винкристину, цитозару, вепезиду, преднизолону, метотрексату, 6-меркаптопурину, идарубицину, карбоплатину, и наконец, к иматиниб мезилату – принципиально новому препарату, механизм действия которого связан с селективным воздействием на Abl-тирозинкиназу – белок, опосредующий развитие ХМЛ.

При анализе лекарственной чувствительности in vitro в зависимости от линейной принадлежности бластных клеток было установлено, что опухолевые клетки при лимфоидном варианте бластного криза ХМЛ были in vitro достоверно более чувствительны к винкристину и преднизолону; недостоверно, но весьма чувствительны к рубомицину, идарубицину и карбоплатину. При нелимфоидном варианте бластного криза ХМЛ бластные клетки пациентов in vitro были более чувствительны к метотрексату, 6-меркаптопурину, иматиниб мезилату (без достоверных различий). Чувствительность in vitro к иматиниб мезилату была в 6 раз выше у больных с «первичным» НБК, чем с ЛБК ХМЛ. Чувствительность к вепезиду и цитозару при обоих вариантах in vitro оказалась одинаковой.

Оценивая лекарственную чувствительность бластов in vitro у больных БК ХМЛ на момент диагностики терминальной стадии и после проведенного лечения, необходимо отметить ее достоверное снижение к идарубицину и цитозару. Кроме того, опухолевые клетки становятся менее чувствительными к винкристину, этопозиду, преднизолону, метотрексату и иматиниб мезилату (без достоверных различий). Чувствительность бластных клеток была одинаковой к 6-меркаптопурину и карбоплатину.

Данные, полученные нами при исследовании чувствительности лимфоидных бластных клеток к винкристину и преднизолону, послужили обоснованием для применения этих препаратов в программах терапии ЛБК ХМЛ. Ранее подобная терапия провордилась эмпирически.

При ЛБК ХМЛ у ответивших на химиотерапию больных достоверно ниже оказалась летальная концентрация преднизолона, 6-меркаптопурина и идарубицина для 50% бластных клеток(p<0,05). Лимфоидные опухолевые клетки были более чувствительными к рубомицину (недостоверно). Мы не исследовали чувствительность к метотрексату и карбоплатину. Чувствительность к винкристину, вепезиду и цитозару оказалась одинаковой у ответивших и не ответивших на лечение пациентов. При НБК ХМЛ у больных, ответивших на ПХТ, летальные концентрации 6-меркаптопурина, идарубицина и карбоплатина были достоверно ниже (p<0,05). Нелимфоидные бластные клетки ответивших и не ответивших на терапию пациентов были одинаково чувствительны к рубомицину, вепезиду, цитозару. Для опухолевых клеток больных из обеих групп примерно одинаковыми оказались летальные концентрации винкристина, преднизолона, метотрексата.

Чувствительность бластов in vitro у больных с впервые диагностированным БК ХМЛ не зависела от предшествующего лечения цитостатическими препаратами (в хронической фазе, фазе акселерации).

Следует подчеркнуть, что результаты исследования лекарственной чувствительности к иматиниб мезилату in vitro были сопоставимы с результатами терапии in vivo. Эмпирически было выделено пороговое значение LD50 для иматиниб мезилата - 1 мкг/мл. У 3 пациентов с LD50 < 1 мкг/мл медиана летальной концентрации была достоверно ниже, медиана продолжительности гематологического ответа достоверно больше, у всех 3 пациентов был достигнут цитогенетический ответ (ЦГО). В группе больных с LD50 > 1 мкг/мл (n=7) медиана LD50 была достоверно выше (р=0,01), медиана продолжительности гематологического ответа достоверно ниже: 217 дней в первой группе и 111 дней во второй группе(р<0,05). У больных из второй группы какой-либо ЦГО отсутствовал. Достоверно выше была медиана LD50 у 3 больных с рецидивом БК ХМЛ на фоне лечения иматиниб мезилатом – 150 мкг/мл, p<0,05. У 2 пациентов с прогрессированием в БК ХМЛ на фоне терапии иматиниб мезилатом по поводу ХФ ХМЛ LD50 также была выше – 60 и 150 мкг/мл соответственно. Возможно, что исследования лекарственной чувствительности к иматиниб мезилату in vitro целесообразно проводить до начала лечения по крайней мере у части пациентов НБК ХМЛ, что, вероятно, позволит выделить группу больных, у которых препарат будет заведомо неэффективным.

При сопоставлении доли эффективных in vitro препаратов в схемах ПХТ, примененных у больных in vivo, была отмечена тенденция к увеличению доли этих препаратов у пациентов, которые ответили на лечение: при ЛБК в среднем 67%, при НБК – 75,3%. В то же время у не ответивших больных доля in vitro эффективных препаратов, примененных в программах терапии, составила в среднем 50% и 49% соответственно. Однако статистическая достоверность отсутствовала, что, вероятно, может быть связано с небольшим числом наблюдений.

Необходимо отметить, что вследствие нестабильности генома и быстрой смены клонов при БК ХМЛ, разработка индивидуализированной терапии (с учетом чувствительности бластных клеток каждого больного) нецелесообразна.

С учетом полученных данных по лекарственной чувствительности бластных клеток при ЛБК ХМЛ нам представлялось предпочтительным проведение курса ПХТ с включением винкристина, преднизолона, а также какого-либо антрациклинового антибиотика. Указанным требованиям наилучшим образом соответствовала программа I фазы индукции протокола «01.1995» (ГНЦ РАМН), применяемая традиционно для терапии ОЛЛ взрослых. В данную программу также входила L-аспарагиназа. Данный курс ПХТ был проведен у 10 больных.

На основании полученных данных по резистентности in vitro можно было предположить худшие результаты терапии иматиниб мезилатом при ЛБК ХМЛ по сравнению с НБК ХМЛ. Монотерапию иматиниб мезилатом получили 8 пациентов (в т.ч. 5 больных с рецидивом БК после предшествующей ПХТ).

По нашим данным, согласующимся с зарубежными [32], клетки больных, получающих иматиниб мезилат, подвергаются быстрому апоптозу. Этим пациентам необходим биохимический мониторинг, гидратация, прием аллопуринола. У большинства больных бластные клетки исчезали в 1-ю неделю лечения. Тем не менее, большинство больных очень быстро утрачивали гематологический ответ при монотерапии иматиниб мезилатом (подавляющее большинство – в пределах 6 месяцев), что отмечают и зарубежные авторы [32, 116, 121, 125, 146]. Интересно, что длительность гематологического ответа не зависит от достижения любого (в нашем исследовании – малого) цитогенетического ответа.

Критерии ответа на лечение при БК ХМЛ часто являются спорными [32, 67, 137, 146]. Вообще, говоря о достижении ответа при БК ХМЛ, Goldman J.M. и соавт. считают ответившими больных, у которых гематологическая картина соответствует второй хронической фазе ХМЛ (бластов менее 5% в крови и костном мозге) [146], что значительно упрощает оценку ответа на лечение. Это не совсем корректно, но удобно с практической точки зрения. Мы взяли за основу положения, предлагаемые в клиническом испытании расширенного доступа к препарату иматиниб мезилат.

Результаты лечения с помощью ПХТ НБК ХМЛ, как и других вариантов БК, были значительно хуже в сравнении с результатами терапии иматиниб мезилатом (по данным всех авторов). Гематологическое улучшение достигалось у 16-21% пациентов. Результаты терапии с использованием «агрессивных» схем были несколько лучше – ответ достигался у 40% больных при применении больших доз цитарабина в сочетании с идарубицином. Однако, ранняя летальность была высокой [81]. Медиана выживаемости не превышала 4 месяцев. По данным отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ГНЦ РАМН, продолжительность НБК на фоне паллиативной сдерживающей терапии позволяла добиться ремиссии у 7% пациентов, общая выживаемость оставалась короткой: медиана 4,5 мес. (1 – 14 мес.).

Мы проанализировали общую выживаемость ответивших и не ответивших на ПХТ больных оказалось, что медиана общей выживаемости в первом случае составила 12 мес., а во втором – всего лишь 4.6 мес. (p<0,05). Необходимо особо отметить, что общая выживаемость пациентов, ответивших на курс ПХТ по программе VAC, составила 460 дней, 2 больных были переведены впоследствии на прием иматиниб мезилата.

В нашем наблюдении ответ на индукционную терапию в группе иматиниб мезилата получен в 75%, при ЛБК (n=8) ПКГР достигнута у 2 больных (25%), вторая хроническая фаза – у 3 пациентов (37,5); при НБК ХМЛ (n=12) ПКГР получены у 17% больных (n=2), вторая хроническая фаза - у 63% (n=8). У одной больной с НБК ХМЛ наступила смерть в индукции. В группе больных, получивших ПХТ, общий ответ на лечение составил 44,4%; при ЛБК ХМЛ (n=10) он достигнут в 80% случаев (n=8), при этом у одной пациентки наблюдалась ПКГР; при НБК ХМЛ (n=17) - в 35% случаев ( n=6). Кроме того, при НБК ХМЛ у одного больного после высокодозной терапии наступил ранний летальный исход. Смертельных исходов в индукции не было при лимфоидном варианте БК ХМЛ. Эти данные согласуются с результатами Druker B.J. и Sawyers C.L. [32]. Удивительно, но по результатам Goldman J.M. и соавт. [146] ответ как на ПХТ, так и и на терапию иматинибом был чрезвычайно низок (37,5% и 29% в общей группе больных соответственно).

Каких-либо прогностических факторов для увеличения общей и безрецидивной выживаемости на фоне приема иматиниб мезилата по данным литературы пока не выявлено [55, 93].

Безрецидивная выживаемость больных ЛБК на фоне ПХТ и иматиниб мезилата по нашим данным существенно не различалась; медиана ее составила 136 дней и 116 дней соответственно. Общая выживаемость больных в обеих группах до 1 года была приблизительно одинакова. Вероятность того, что больные, получившие ПХТ и иматиниб мезилат, переживут 12 месяцев от момента начала лечения, составила 40%. Два года от начала лечения пережили 10% пациентов из группы ПХТ. Однако, никто из наших пациентов, получивших иматиниб в качестве индукционной терапии, не пережил 12 месяцев от начала лечения (p<0,05). Таким образом, монотерапия иматиниб мезилатом и ее применение в качестве индукционной терапии не улучшили общую выживаемость пациентов с ЛБК ХМЛ, и, следовательно, данные подходы нецелесообразны при этом варианте БК. Практически во всех публикациях последнего периода времени иматиниб мезилат не рекомендован в качестве монотерапии для пациентов с ЛБК ХМЛ и Ph-позитивного ОЛЛ [65, 66, 125]. Результаты лечения больных ЛБК ХМЛ в целом достоверно выше при применении ПХТ. Возможно, что результаты могут быть лучше при комбинированном применении ПХТ и иматиниба при использовании ПХТ в качестве индукционной. Необходимо подчеркнуть, что пациенты с ЛБК ХМЛ нуждаются в профилактике нейролейкемии, поскольку у каждого пятого больного рецидив БК ХМЛ происходит с поражением оболочек головного и спинного мозга. При НБК ХМЛ, напротив, общая выживаемость была достоверно выше в группе больных, получавших иматиниб мезилат на любом этапе терапии (медиана общей выживаемости 227 дней в группе ПХТ, 487 дней в группе иматиниб, p<0,05). Вероятно, что комбинированная терапия также позволит увеличить выживаемость.

По литературным данным, Ph’-отрицательный гемопоэз у пациентов БК ХМЛ с помощью ПХТ восстановить невозможно [137, 160, 161]. Однако, учитывая, что в числе больных, включенных в наше исследование, была группа моложе, чем в среднем в популяции (медиана возраста – 33 года, n=6) пациентов, а также с учетом тестирования ЛУ in vitro и на основании анализа литературных данных [18, 33, 98] 6 больным в качестве терапии первой линии (так называемой «терапии отчаяния») был проведен курс высокодозной ПХТ по программе VAC с включением карбоплатина.

По нашим наблюдениям, при НБК ХМЛ результаты лечения были существенно иными. У больных, получавших ПХТ, отсутствовали полные гематологические ремиссии, в то время как их удалось достичь у 17% больных, принимавших иматиниб мезилат. Доля частичных гематологических ремиссий была ниже в группе ПХТ - 35%, в то время как в группе иматиниба она составила 63% соответственно. Показатели ранней летальности оказались практически одинаковыми и составили: 4% и 7,7% (n=1).

В отличие от полученных нами результатов Goldman J.M. и соавт. [146] при сравнении результатов терапии иматиниб мезилатом и ПХТ в качестве терапии I линии существенных различий в ответе пациентов не обнаружили (32% и 29% соответственно) .

Необходимо отметить, что у 4 из 6 больных из первой группы, достигших частичного ответа, он был получен при проведении лечения I линии с помощью ПХТ по программе VAC. В 1 случае ответ достигнут на фоне программы I фазы BFM-83, и лишь в 1случае при монотерапии 6-меркаптопурином.

В наших наблюдениях больные с БК ХМЛ, получившие «агрессивную» ПХТ в качестве терапии II линии (n=5), на лечение не ответили. При НБК у 2 больных применялась программа VAC, у 2 - 7+3 с идарубицином, при ЛБК у 1 пациента – курс ПХТ по программе RACOP. Средняя длительность БК составила 4,4 мес. Эти результаты согласуются с данными исследования in vitro о нарастании лекарственной резистентности у предлеченных больных. Вероятно, интенсификация лечения в таких случаях нецелесообразна, хотя имеются сведения, что в ряде случаев 2-й курс интенсивной ПХТ может оказаться эффективным [162].

Больные, которым был проведен курс ПХТ по схеме 7+3, на лечение не ответили.

При анализе токсичности терапии большинство наблюдавшихся нами больных с ЛБК ХМЛ нуждалось в редукции доз иматиниб мезилата в связи с гематологической токсичностью. Необходимо отметить, что из 3 первичных больных ЛБК ХМЛ у 2 человек мы наблюдали эпизоды длителньой панцитопении 3-4 степени, требующей заместительной терапии, временной отмены иматиниб мезилата и последующей редукции дозы препарата. При анализе негематологической токсичности у пациентов с ЛБК ХМЛ были отмечены ожидаемые побочные эффекты ПХТ: инфекционные осложнения, часто грибковой природы, у 50% пациентов; «винкристиновая» полинейропатия у 10%; на фоне приема преднизолона у 10% больных развивалась гипергликемия. У пациентов, принимавших иматиниб мезилат, несмотря на эпизоды длительной нейтропении, инфекционные осложнения развились лишь в 29% случаев. У 71% больных развились отеки различной степени выраженности. Частота развития побочных эффектов на фоне приема иматиниб мезилата у больных ЛБК ХМЛ существенно не отличалась от тех осложнений, которые описаны в литературе [32, 125].

Цитопения после курса ПХТ наблюдалась у всех больных (кроме пациентов, получавших 6-меркаптопурин, курсы COAP и AVAMP). Также все пациенты, получившие курс ПХТ по программе VAC, нуждались в заместительной терапии тромбоцитной массой. У 5 из 6 человек развились те или иные инфекционные осложнения. Ранняя летальность наблюдалась у 1 больного. У 2 пациентов, не ответивших на терапию, наблюдались признаки быстрого обратного роста опухоли (выход из агранулоцитоза с бластозом).

Возможно, что высокий процент ответов в группе больных, получавших курс высокодозной и токсичной ПХТ, соответствующий данным литературы [98] связан со значительным улучшением «терапии выхаживания» этой группы пациентов. Переносимость иматиниб мезилата у наблюдавшихся нами больных НБК ХМЛ была удовлетворительной. Проявления гематологической токсичности отмечались несколько реже по сравнению с данными, приведенными в литературе. Редукцию дозы иматиниб мезилата мы предприняли у 54% пациентов. При анализе негематологической токсичности оказалось, что клинически значимая гепатотоксичность у больных практически не наблюдалась. Стандартными проявлениями негематологической токсичности были тошнота, рвота и отечный синдром.

Таким образом, на основании полученных данных мы полагаем, что для больных НБК ХМЛ наиболее целесообразна индукционная терапия иматиниб мезилатом. Она позволяет улучшить результаты лечения, что не удавалось достичь ранее при применении стандартных курсов ПХТ. В случаях, когда терапия иматиниб мезилатом по каким-либо причинам невозможна, у молодых больных для достижения ответа в качестве химиотерапии I линии может быть применена программа VAC. Однако, при этом следует иметь в виду необходимость адекватной сопутствующей терапии (антибактериальной, заместительной). Переносимость лечения была в целом удовлетворительной. Нейтро- и тромбоцитопения 3-4 степени наблюдалась у 40 – 57% больных в обеих группах.

По данным разных авторов отмечена большая вариабельность подходов к терапии пациентов с НБК ХМЛ (до внедрения в практику иматиниб мезилата), что предположительно отражало отсутствие химиотерапевтических комбинаций и других подходов (например, трансплантации стволовых клеток крови) для улучшения результатов лечения этой группы больных [68]. Мы предприняли попытку унифицировать подход к терапии больных НБК ХМЛ с помощью ПХТ. При НБК ХМЛ, учитывая высокую чувствительность опухолевых клеток in vitro к цитозару и идарубицину, 5 пациентам был проведен «традиционный» курс ПХТ по программе 7+3 в редуцированных дозах (4 больным в сочетании с рубомицином, и в 1 случае – с идарубицином). 4 больных получали этот курс ранее без эффекта.

При анализе цитогенетических исследований до начала лечения БК ХМЛ дополнительные хромосомные аберрации нами выявлены у 38% больных. В подавляющем большинстве случаев эти перестройки были множественными и затрагивали хромосомы 2, 3, 6, 8, 9, 12, 13, 17, 18, 21, 22, Х. В отличие от наших данных, Goldman J.M. и соавт. [163] отмечают, что клональная эволюция до начала терапии отмечалась у 65% пациентов, причем были вовлечены все хромосомы. У пациентов, включенных в настоящее исследование, наиболее часто выявлялась трисомия хромосомы 8 (21% случаев). Следующим по частоте встречаемости оказалось удвоение филадельфийской хромосомы (у 14% больных), причем только в комплексе с другими цитогенетическими аномалиями. Одинаково часто – в 7,7% случаев обнаруживались изохромосома 17, перестройки хромосом 6 или 13. Другие цитогенетические аномалии встречались в единственном случае – 3,8% (аберрации хромосом 3, 4, 7, 12, 18, гипо- и гиперплоидия). Аберрации, затрагивающие хромосому 7, до начала лечения не обнаруживались. У одной больной с ЛБК ХМЛ выявлена дополнительная хромосома 19 в составе множественных цитогенетических перестроек. При ЛБК ХМЛ цитогенетические аномалии были выявлены примерно у каждого 3 больного.

Нам представлялось важным сопоставление результатов лечения с данными цитогенетического анализа. Всего повторно было обследовано 18 больных. Оценка эффективности лечения с помощью кариологического анализа предпринята у 18 человек.

У больных, получавших ПХТ, цитогенетических ответов на лечение не обнаружено. У 1 пациентки с ЛБК ХМЛ при повторном цитогенетическом анализе, выполненном на фоне ПКГР, достигнутой после курса ПХТ по программе I фазы протокола «01.1995» (ГНЦ РАМН), наблюдался уход дополнительных аномальных клонов, кроме Ph’-позитивного. У 2 больных с НБК ХМЛ, несмотря на достижение частичного клинико-гематологического ответа после курса ПХТ по схеме VAC, сохранялись дополнительно выявляемые хромосомные аберрации, включавшие в первом случае изохромосому 17, а во втором – множественные поломки хромосом 8 и 12.

Цитогенетический ответ был получен у 19% больных, получавших иматиниб мезилат: малый в 4,8% и минимальный в 14,2% случаев. Все эти пациенты имели нелимфоидный вариант БК ХМЛ; 2 больных были первичными, 2 – ранее получали ПХТ по поводу БК. Цитогенетический ответ получен у 1 больной к 3 мес. терапии, у 2-х – к 6 мес., и у одной пациентки – к 12 мес. лечения (МЦО). Больная с МЦО была значительно предлеченной. Цитогенетический ответ характеризовался выраженной нестабильностью: все больные утратили его в течение 3 - 6 мес. Достижение ЦО не улучшило безрецидивную и общую выживаемость пациентов. Тем не менее, следует подчеркнуть, что даже в группе больных со статусом по ECOG 2 и 3, а также предлеченных удается достичь цитогенетического ответа, что практически никогда удается достичь при проведении ПХТ.

Из 12 больных, получавших иматиниб мезилат и исследованных в динамике на фоне рецидива у 5 пациентов (2 – ЛБК, 3 – НБК) выявлена клональная эволюция, которая по времени совпадала с развитием клинико-гематологического рецидива БК ХМЛ. При этом наблюдалось появление множественных дополнительных аберраций с вовлечением помимо перечисленных хромосом 4, 5, 7, 10, 11, 19, 20. Интактными остались лишь хромосомы 1, 14, 15, 16. У других 5 пациентов сохранялись исходные аномалии кариотипа, т.е. цитогенетические поломки присутствовали у 100% больных (по данным различных авторов до 75%) [125].

При анализе цитогенетических изменений при различных вариантах БК ХМЛ на фоне терапии иматинибом, выявлено, что у больных ЛБК ХМЛ ни в одном случае не достигнут ЦГО, а клональная эволюция наблюдалась чаще, чем у больных НБК. Эти данные также свидетельствуют о нецелесообразности назначения иматиниб мезилата при ЛБК ХМЛ.

В настоящем иссследовании не ставилась задача выявления прогностических факторов, влияющих на достижение ответа и выживаемость пациентов. Тем не менее наиболее значимыми неблагоприятными факторами (с учетом анализа литературы) [146] нам представляются вариант БК ХМЛ (как ниболее неблагоприятный – нелимфоидный с поражением на уровне стволовых клеток (CD34+) в сочетании с монобластными иммунологическими маркерами), наличие клональной эволюции и ответ на терапию.

Подводя итоги вышеизложенных исследований, следует обратить внимание, что несмотря на определенное увеличение общей выживаемости больных ЛБК ХМЛ при проведении ПХТ и комбинации ее с иматиниб мезилатом, и больных НБК ХМЛ на фоне монотерапии иматиниб мезилатом при условиях удовлетворительной переносимости лечения, безрецидивная выживаемость остается короткой. Увеличение общей выживаемости больных ХМЛ реально осуществимо за счет удлинения хронической фазы, и, в ряде случаев, фазы акселерации.

Существуют сведения о наличии перекрестной резистентности между иматиниб мезилатом и рядом цитостатических препаратов. Таким образом может происходить отбор мутантных клеток в фазе БК. Иматиниб мезилат не влияет на процессы репликации ДНК и формирования митотического звена, в связи с чем возможна повышенная мутабельность в любой из таких клеток. Не исключается вероятность обнаружения дополнительных резистентных мутаций в гене ABL. Возможно, что со временем монотерапия ХФ ХМЛ с помощью иматиниб мезилата станет историческим фактом, и для лечения больных в дебюте ХМЛ с целью преодоления лекарственной устойчивости потребуется многокомпонентная терапия с включением иматиниба и различных цитостатических препаратов [89].

В настоящее время существует 3 основных подхода к преодолению резистентности к иматинибу. Во-первых, проводится активное изучение эффективности комбинаций иматиниба с ингибиторами других тирозинкиназ, триоксидом мышьяка, цитарабином, этопозидом, весаноидом, хомохаррингтонином, децитабином и др. [146]. Эти исследования преследуют цель удлинения безрецидивной выживаемости больных. При достижении относительно стойкой и достаточно продолжительной ПКГР даже у больных с БК ХМЛ возможным подходом для увеличения выживаемости может служить аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток крови [79, 146].

Во-вторых, поскольку при использовании иматиниб мезилата появляются данные о новых мутациях в ABL-регионе, специфичных, с одной стороны, для гематологической резистентности, а с другой – для цитогенетической рефрактерности, с целью преодоления таких ситуаций возможно либо увеличение дозы препарата, либо переход на альтернативные виды лечения. Представляется необходимой разработка скрининговых процедур для дифференцированного выявления подобных мутаций и последующего адекватного лечения [17].

В-третьих, увеличение дозы иматиниб мезилата в качестве терапии I линии для впервые диагностированных пациентов с ХМЛ может преодолеть недостаточный ответ на стандартные дозы препарата [66].

Подводя итоги всему вышеизложенному, следует отметить, что, несмотря на несомненные успехи в терапии ХФ ХМЛ вследствие внедрения в клиническую практику иматиниб мезилата, прогноз пациентов с БК ХМЛ остается неудовлетворительным. Выделение вариантов БК ХМЛ и определение лекарственной чувствительности клеток in vitro на ранних этапах БК помогает выбрать адекватную терапевтическую тактику. Однако, несмотря и на этот подход к лечению больных бластным кризом ХМЛ, увеличение общей выживаемости реально достигается на ограниченные периоды времени.

Новые подходы с использованием иматиниб мезилата нуждаются в дальнейшем исследовании и, возможно, в дальнейшем позволят создать новые стратегии терапии больных ХМЛ.

<< предыдущая страница   следующая страница >>