Государственное некоммерческое учреждение гематологический научный центр - polpoz.ru o_O
Главная
Поиск по ключевым словам:
Похожие работы
Название работы Кол-во страниц Размер
Санкт-петербургский научный центр российской академии наук 1 318.36kb.
Государственное учреждение медико-генетический научный центр 1 62.42kb.
Лечебный плазмаферез в комплексе терапии пострадавших при ожоговых... 1 59.8kb.
Доклад Белич Игорь Владимирович 1 37.35kb.
Альбом вакансий по состоянию на 21 марта 2012г 1 275.71kb.
Альбом вакансий по состоянию на 07 декабря 2011г 1 136.98kb.
Областное государственное учреждение «тамбовский областной пожарно-спасательный... 1 434.25kb.
Выборы депутата Законодательного Собрания Пермского края первого... 1 39.96kb.
Зон охраны объектов культурного наследия, расположенных на территории г. 27 5478.47kb.
Государственное задание на оказание государственных услуг в 2011... 1 143.97kb.
Государственное учреждение «Минский областной учебно-методический... 7 1504.64kb.
Российское сельское хозяйство в условиях вто: угрозы или перспективы 1 71.32kb.
1. На доске выписаны n последовательных натуральных чисел 1 46.11kb.

Государственное некоммерческое учреждение гематологический научный центр - страница №2/4


В 22% наблюдений (6 человек) был установлен диагноз смешанного варианта БК ХМЛ. В этих случаях для уточнения дальнейшей тактики терапии учитывались преобладающие иммунологические маркеры (лимфоидной или миелоидной направленности).



Варианты БК ХМЛ у больных, получавших иматиниб мезилат

С помощью цитохимического метода у 13 больных (62%) установлен нелимфоидный вариант БК ХМЛ, у 7 (33%) – лимфоидный. 1 больная с ЛБК находилась во 2-й фазе акселерации, достигнутой на фоне ПХТ и была включена в исследование в связи с развитием нейролейкемии. У 6 пациентов был выявлен монобластный компонент БК.

Совпадение цитохимического и иммунологического вариантов выявлено у 40% больных; также у 40% иммунологическое исследование не проводилось.

«Смешанный» вариант обнаружен у 2 (10%) пациентов; у первой из них были выявлены ЛБК по данным цитохимического исследования и экспрессия CD33, CD10, CD19, CD22 по данным ИФТ; у второго пациента с цитохимическим вариантом НБК наблюдалась экспрессия CD33, CD13, CD19, CD20. Также у 1 больного (0,5%) выявлено «расхождение» цитохимического и иммунофенотипического вариантов БК. У всех перечисленных пациентов в том или ином случае для лечения применялся иматиниб мезилат.

Сопоставление результатов цитохимического и иммунологического исследования приведено в таблице 5.

Таблица 5. Сопоставление результатов цитохимического и иммунологического исследования бластных клеток у больных с БК ХМЛ до начала терапии иматиниб мезилатом



Ф.И.О

Цитохимическое

заключение




Иммунологическое заключение

1

С.М.Ю.

ЛБК (PAS гранулярная + в 76% клеток)

Смешанный вариант БК (CD10+, CD19+, CD22+, CD33+)

2

П.В.А.

НБК (МРО+)

Cмешанный вариант БК (CD33+ , CD13 +, CD19+, CD20+)

3

А.Л.В.

НБК (МРО+)

Не исследовали

4

Л.И.С.

ЛБК (PAS гранулярная + в 80% клеток)

ЛБК (CD3+ , CD5+, CD10+, CD19+, CD20+)

5

С.С.С.

НБК со значительным монобластным компонентом (-НЭ положительная в 75% клеток, после добавления NaF подавляется на 58%).

Не исследовали

6

М.О.Б.

НБК (МРО+)

НБК (миеломонобластный: CD33+, CD13+, CD11b+)

7

Б.Н.А.

НБК (МРО+)


НБК (миеломонобластный: CD33+, CD13+, CD11b+)

8

C.С.В.

ЛБК (PAS гранулярная + в 75% клеток)

НБК (CD33+, CD13+)

9

С.В.А.

НБК (МРО+)

Не исследовали

10

М.И.В.

НБК (МРО+)

НБК (CD33+, CD13+, CD14+)

11

П.Н.В.

ЛБК (PAS гранулярная + в 60% клеток)

Не исследовали

12

Л.Е.Н.

НБК (МРО+)

Смешанный вариант БК (CD11b+, CD10+)

13

Ф.В.Н.

НБК (МРО+)
БК с экспрессией CD11b

14

К.И.А.

НБК (МРО+)

НБК (миеломонобластный: CD33+, CD11b+)

15

П.Э.П.

НБК (МРО+)

Не исследовали

16

В.Ю.В.

НБК со значительным монобластным компонентом (-нафтилэстераза в 82% клеток, не подавляется фторидом натрия)

НБК (миеломонобластный: CD33+, CD13+ , CD11b+)

17

Д.М.Н.

НБК (МРО+)

НБК (CD33+, CD13+, CD7+)

18

Г.С.А.

ЛБК (PAS гранулярная + в 68% клеток)

Не исследовали

19

С.О.М.

ЛБК (PAS гранулярная + в 75% клеток)

ЛБК (CD19+, CD20+)

20

Д.В.М.

ЛБК (PAS гранулярная + в 75% клеток)

Не исследовали

3.3.ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ БЛАСТНЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ С БЛАСТНЫМ КРИЗОМ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА IN VITRO

У 41 больного с БК ХМЛ изучали лекарственную чувствительность бластных клеток in vitro к следующим препаратам: рубомицину, винкристину, цитозару, вепезиду, преднизолону, метотрексату, 6-меркаптопурину, идарубицину, карбоплатину, иматиниб мезилату.

Метод DiSC использовали у 26 пациентов: у 23 больных из группы получавших ПХТ и у 3 пациентов, принимавших иматиниб. Метод МТТ применяли у 3 больных из группы ПХТ и у 10 пациентов из группы иматиниб, т.е. в целом у 13 человек. Успешно выполнены 95% всех опытов. В 2 случаях (5%) проведение исследования с помощью метода DiSC было невозможным: в первом случае – вследствие микробной контаминации образца, во втором – из-за недостаточного количества клеток для исследования. Технический уровень успешности исследования сопоставим с зарубежными данными [57], [108].

У двух пациентов, получавших иматиниб в ХФ, также развился БК ХМЛ. С помощью метода МТТ у них определены профили лекарственной чувствительности бластных клеток к иматинибу и ко всему спектру цитостатических препаратов in vitro для характеристики лекарственной чувствительности в связи с прогрессией заболевания на фоне приема иматиниба.

Учитывая, что при БК ХМЛ часто выявляется количество бластных клеток менее 70%, в настоящем исследовании чаще применяли метод DiSC.

На рис. 1 представлены результаты DiSC-теста, когда бластные клетки больного чувствительны к цитотоксическому воздействию. Большинство этих клеток окрашено в зеленый цвет красителем Fast Green Nigrosin, проникающий через мембраны погибших клеток, а следовательно, бластные клетки чувствительны к действию цитостатического препарата


Живые бластные клетки

Погибшие опухолевые клетки, окрашенные Fast Green Nigrosin

Рис. 1. Результаты DiSC-теста при чувствительности бластных клеток больного к химиотерапевтическому препарату.
На рис.2 практически все бластные клетки сохраняют окраску по Романовскому-Гимзе, а следовательно пережили воздействие цитостатического препарата и являются резистентными к нему in vitro.

Живые бластные клетки

Рис. 2. Результаты DiSC-теста при резистентности бластных клеток больного к химиотерапевтическому препарату.

Таблица 7. Исследуемые интервалы концентраций лекарственых препаратов и медианы LD50/LD70 при первичном НБК и ЛБК ХМЛ

Цитостатические препараты

Первичный НБК ХМЛ

P по Mann-Whitney



Первичный ЛБК ХМЛ

P по Mann-Whitney



Число обсле-дован-ных боль-ных, n


Интервалы концентра-ций, мкг/мл

Медиа-на LD50/ LD70, мкг/мл

Число обсле-дован-ных боль-ных, n


Интервалы концентра-

ций, мкг/мл



Меди-ана LD50/ LD70, мкг/мл

рубомицин

13

0,008-2

2

p>0,5

7

0,008-2

0,008

p>0,5

винкристин

12

0,195-50

5

p<0,05

7

0,195-50

0,195

p<0,05

вепезид

10

0,195-7

0,195

p>0,5

7

0,195-2

0,195

p>0,5

цитозар

15

0,039-10

0,039

p>0,5

7

0,039-6

0,039

p>0,5

преднизолон

8

0,06-300

55,5

p<0,05

7

0,06-8

0,06

p<0,05

метотрексат

8

1-75

3,4

p>0,5

4

1-20

7

p>0,5

6-меркаптопурин

8

31,25-500

31,25

p>0,5

7

31,25-200

65

p>0,5

идарубицин

12

0,008-2

0,07

p>0,5

7

0,008-2

0,008

p>0,5

карбоплатин

9

1,9-500

204,5

p>0,5

3

2-500

3,1

p>0,5

иматиниб

5

0,2-90

2,75

p>0,5

6

1-22

18

p>0,5


69
Летальные концентрации in vitro для бластных клеток пациентов с первичным НБК ХМЛ были ниже к метотрексату, 6-меркаптопурину, иматинибу (недостоверно). Обращает на себя внимание, что чувствительность опухолевых клеток in vitro к иматинибу была в 6 раз выше у больных с первичным НБК, чем с ЛБК ХМЛ. Чувствительность к вепезиду и цитозару оказалась умеренной при обоих вариантах. Данные суммированы в таблице 7.

В качестве примера расчетов летальных концентраций на рис.3-4 представлены кривые доза-ответ для винкристина, а на рис.5-6 - для преднизолона при первичном НБК и ЛБК ХМЛ.

Учитывая достоверно большую чувствительность бластных клеток при лимфоидном бластном кризе ХМЛ к винкристину, на рис.3 видно, что при ЛБК все клетки чувствительны к винкристину: все кривые ниже медианы летальной концентрации LD70. В отличие от них бластные клетки пациентов при первичном нелимфоидном бластном кризе ХМЛ менее чувствительны к винкристину, ряд кривых доза-ответ располагается выше уровня летальной концентрации LD70 (рис.4).


70






Рис.3. Лекарственная чувствительность бластных клеток in vitro к винкристину при лимфоидном бластном кризе ХМЛ.

* Примечание: пороговые уровни летальных концентраций, при которых погибают 50% и 70% бластных клеток, выделены на рисунке прямыми линиями красного цвета ................................................


Рис.4. Лекарственная чувствительность бластных клеток in vitro к винкристину при первичном нелимфоидном бластном кризе ХМЛ.

* Примечание: пороговые уровни летальной концентрации, при которых погибают 50% и 70% бластных клеток, выделены на рисунке прямыми линиями красного цвета

При исследовании чувствительности бластных клеток к преднизолону in vitro лимфоидные опухолевые клетки оказались достоверно более чувствительны к препарату. Большая часть эффективных летальных концентраций находится ниже контрольного значения LD50 (рис.5). При первичном нелимфоидном бластном кризе ХМЛ медианы летальных концентраций к преднизолону для бластных клеток in vitro преимущественно находятся на пороговом уровне либо превышают его (рис.6).




Рис.5 Лекарственная чувствительность бластных клеток in vitro к преднизолону при лимфоидном бластном кризе ХМЛ.

* Примечание: пороговый уровень летальной концентрации, при котором погибают 50% бластных клеток, выделен на рисунке прямой линией красного.цвета




Рис.6 Лекарственная чувствительность бластных клеток in vitro к преднизолону при первичном бластном кризе ХМЛ.

* Примечание: пороговый уровень летальной концентрации, при котором погибают 50% бластных клеток, выделен на рисунке прямой линией красного цвета

При сравнении медиан летальных концентраций у больных с НБК ХМЛ, первичных и ранее получавших терапию по поводу бластного криза, выявлено достоверное увеличение лекарственной устойчивости бластных клеток к цитозару и идарубицину. Также опухолевые клетки становились более устойчивыми к винкристину, этопозиду, преднизолону, метотрексату и иматинибу (различия недостоверны). Чувствительность бластов была одинаковой к 6-меркаптопурину и карбоплатину. Медианы концентраций LD50/LD70 и их интервалы, а также достоверность отличий у первичных и предлеченных больных с нелимфоидным бластным кризом ХМЛ суммированы в таблице 8.



Таблица 8. Исследованные интервалы концентраций лекарственных препаратов и медиана LD50/LD70 у первичных и предлеченных больных с НБК ХМЛ

Препараты

первичные (n=15)

предлеченные (n=7)

Р

по

Mann-Whitney



Интерва-лы концен-траций (мкг/мл)

Медиана LD50/

LD70 (мкг/мл)



Интерва-лы концен-траций (мкг/мл)

Медиана LD50/

LD70 (мкг/мл)



рубомицин

0,008-2

2

0,1-2

0,3

р=0,2

винкристин

0,195-50

5

5-50

20

р=0,05

вепезид

0,195-50

0,195

0,195-50

0,35

p>0,05

цитозар

0,039-10

0,039

0,06-10

5

p<0,001

преднизолон

0,06-300

55,5

27-300

250

p>0,05

метотрексат

1-75

3,4

2-20

16

p>0,05

6-меркаптопурин

31,25-500

31,25

31,25-300

40

p>0,05

идарубицин

0,008-2

0,07

0,008-10

2

р=0,002

карбоплатин

1,9-500

204,5

2,9-500

255

p>0,05

иматиниб

0,2-90

2,75

0,4-85

8

p>0,05

Мы проанализировали значения медиан летальных концентраций цитостатических препаратов и сопоставили их с ответом на лечение. Разброс концентраций по каждому препарату для бластных клеток больных оказался большим, как и в основной массе изученных нами литературных источников [56, 58, 70, 106, 108, 110]. Сравнивая полученные данные по лекарственной чувствительности опухолевых клеток при БК ХМЛ и клинические данные, оказалось, что при лимфоидном бластном кризе ХМЛ ответили на химиотерапию 8 больных, не ответил – 1 пациент. У ответивших больных достоверно ниже оказалась летальная концентрация преднизолона, 6-меркаптопурина и идарубицина для опухолевых клеток (p<0,05). Недостоверно, но также более чувствительными были лимфоидные бластные клетки к рубомицину. Чувствительность к метотрексату и карбоплатину мы не исследовали. Чувствительность в винкристину, вепезиду и цитозару оказалась одинаковой у ответивших и не ответившего на лечение пациентов.

При нелимфоидном бластном кризе ХМЛ ответили на ПХТ гораздо меньше больных – 6 человек, не ответили – 10, в одном случае наcтупил летальный исход. У ответивших больных летальные концентрации для опухолевых клеток таких препаратов, как 6-меркаптопурин, идарубицин и карбоплатин, были достоверно ниже (p<0,05). Нелимфоидные бластные клетки ответивших и не ответивших на терапию пациентов были одинаково чувствительны к рубомицину, вепезиду, цитозару. Примерно одинаковыми оказались летальные концентрации для винкристина, преднизолона, метотрексата.

Эти данные представлены в таблице 9.



Таблица 9. Сопоставление летальных концентраций цитостатических препаратов в зависимости от варианта БК ХМЛ и ответа на ПХТ

Препарат

Интервалы концентра-ций, мкг/мл

Лимфоидный БК ХМЛ (n=9)

Р по Mann-Whitney

Нелимфоидный БК ХМЛ (n=17)

Р по Mann-Whitney

Ответившие

(n=8)

Не ответившие (n=1)

Ответившие

(n=6)

Не ответившие (n=11)

Медиана LD50/

LD70 (мкг/мл)



Медиана LD50/

LD70 (мкг/мл)



ЛБК

Медиана LD50/

LD70 (мкг/мл)



Медиана LD50/

LD70 (мкг/мл)



НБК

рубомицин

0,008 - 2

0,03

50

p>0,5

0,008

0,008

-

винкристин

0,0195 - 50

0,195

0,195

-

0,8

5

p>0,05

вепезид

0,0195 - 50

0,195

0,195

-

0,195

0,195

-

цитозар

0,039 - 10

0,039

0,039

-

0,039

0,039

-

преднизолон

0,06 - 250

0,06

0,48

p<0,05

11

9

p>0,05

метотрексат

1 - 16

14,5

Не исслед.

-

3,4

1

p>0,05

6-меркаптопурин

31,25 - 500

80

200

p<0,05

4

125

p<0,05

идарубицин

0,008 - 2

0,044

200

p<0,05

0,008

0,6

p<0,05

карбоплатин

1,9 - 500

3,2

Не исслед

-

4,2

500

p<0,05

М
77
ы сопоставили результаты определения содержания эффективных in vitro препаратов и их эффективности в схемах лечения больных in vivo. Оказалось, что при ЛБК ХМЛ у 8 пациентов, ответивших на лечение, процент эффективных in vitro цитостатических препаратов в схемах терапии составил от 67% до 100% (медиана 67%). У 1 больного, не ответившего на терапию, доля in vitro эффективных химиопрепаратов была 50%. При НБК ХМЛ на лечение был получен ответ у 6 пациентов с содержанием потенциально эффективных препаратов в схемах ПХТ 60 – 100% (медиана 100%, среднее 75,3%). Не был получен результат у 11 больных НБК ХМЛ. Количество in vitro эффективных цитостатических средств составило у них 20-50% (медиана 50%, среднее 49%). Однако данное различие не является достоверным (критерий Student t=0,1).

Таким образом, у всех пациентов, ответивших на терапию in vivo, медиана содержания эффективных препаратов in vitro была более 50 % (таблица 10).



Таблица 10. Содержание эффективных in vitro препаратов в схемах лечения больных БК ХМЛ и гематологический ответ.

Вариант БК ХМЛ

Гематологический ответ на лечение

Число больных, (n)

Содержание

эффективных in vitro цитостатических препаратов в схемах ПХТ, %



ЛБК ХМЛ

ПКГР

8

67

нет

1

50

НБК ХМЛ

2 ХФ

6

100

нет

11

50

По чувствительности к иматиниб мезилату нами были получены данные, которые мы хотели бы рассмотреть в комплексе с клиническими результатами.

При исследовании лекарственной устойчивости у пациентов до начала лечения иматинибом (независимо от наличия предшествующей терапии) выделены 2 группы с LD50 < 1 мкг/мл (n=3) и LD50 > 1 мкг/мл (n=7). Медиана LD50 была достоверно ниже в первой группе – 0,4 мкг/мл, в то время как во второй – 18 мкг/мл (р=0,01). Также достоверно больше была продолжительность гематологического ответа – соответственно 217 и 111 дней в 1 и 2 группах (р<0,05). У всех больных из первой группы был получен малый цитогенетический ответ (МЦО). У других больных какой-либоцитогенетический ответ отсутствовал.

Достоверно выше была медиана LD50 у 3 больных с рецидивом БК ХМЛ на фоне лечения иматинибом – 150 мкг/мл (p<0,05). У 2 пациентов с прогрессированием в БК ХМЛ на фоне терапии иматиниб мезилатом по поводу хронической фазы ХМЛ LD50 также была выше – 60 и 150 мкг/мл соответственно.

Эти результаты отражены в таблице 11.

Таблица 11. Сопоставление чувствительности in vitro к иматиниб мезилату и результатов лечения иматиниб мезилатом in vivo больных из различных клинических групп.


До начала лечения

р

Медиана LD50 иматиниб мезилата (мкг/мл)

1 группа (n = 3)

2 группа (n = 7)

0,4

18

0,001

Длительность гемато-логического ответа, дни

217

114

<0,05

ЦО

малый

нет

<0,05

Рецидив в бластном кризе ХМЛ на фоне терапии иматиниб мезилатом

(n = 3)


Медиана LD50 иматиниб мезилата (мкг/мл)

150

<0,05

Рецидив в хронической фазе ХМЛ на фоне терапии иматиниб мезилатом

Медиана LD50 иматиниб мезилата (мкг/мл)

Пациент 1

Пациент 2

60

150

В целом, подобные результаты свидетельствуют в пользу целесообразности увеличения дозы иматиниб мезилата у резистентных к нему больных. Вероятно, проведение исследований LD50 у пациентов с БК ХМЛ до начала лечения иматинибом позволит выделить группу лиц, резистентных к препарату и требующих назначения максимально толерантной дозы (800-1000 мг/сут) или назначения иматиниба в комплексе с цитостатическими препаратами (рубомицином, цитозаром).

3.4 РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ БК ХМЛ

3.4.1. Эффективность индукционной терапии больных с помощью иматиниб мезилата

Мы проанализировали результаты лечения 21 пациента с БК ХМЛ (8 –ЛБК ХМЛ, 13 – НБК ХМЛ), получавших иматиниб мезилат. Одна пациентка с НБК ХМЛ исключена из анализа вследствие смерти в период индукции (до 4 недель терапии). Таким образом, анализ результатов лечения осуществлен у 20 пациентов. У 4 больных (20%) была достигнута ПКГР, возврат во вторую хроническую фазу - у 11 (55%) пациентов с БК ХМЛ, причем на на любом этапе начала его приема. Общая частота положительных ответов составила 75%. Результаты лечения представлены в таблице 12.

Таблица 12. Результаты терапии иматиниб мезилата у больных БК ХМЛ.

Ответ

Число больных, n (%)

ПКГР

4 (20%)

Возврат во 2 ХФ

11 (55%)

Нет ответа

5 (25%)

Таким образом, прием иматиниб мезилата в группе клинически более тяжелых, ранее получавших ПХТ и резистентных к лечению больных, тем не менее, позволил увеличить частоту ПКГР и частичных ответов у всех пациентов с БК ХМЛ.

У подавляющего большинства пациентов гематологический ответ достигался уже в течение первой недели терапии, а ПКГР – в течение первых двух недель терапии. Cледует отметить, что пациенты, у которых редукция периферических бластных клеток достигается в течение одной недели, в последующем хорошо отвечают на терапию иматинибом [32]. На рисунке 7 представлена динамика снижения количества бластных клеток в крови у 10 больных после начала приема иматиниб мезилата. У других 10 пациентов число бластных клеток до начала лечения составляло менее 30%.


3.4.2. Анализ результатов индукционной терапии больных с различными вариантами БК ХМЛ с помощью иматиниб мезилата.

Мы выявили, что гематологический ответ на начальном этапе применения иматиниб мезилата в дозе 600 мг и больше у больных НБК ХМЛ (n=12) был достигнут у 10 больных. Таким образом, частота ответов составила 83%, при этом полные ответы достигнуты у 2 больных (17%), возврат вовторую хроническую фазу – у 8 больных (66%). Ответ не был получен у 17% пациентов с НБК (n=2), все они ранее получали различные программы ПХТ. У больных с ЛБК ХМЛ (n=8) уровни ответов на начальном этапе лечения иматинибом были ниже и составили 62,5% (n=5). Полные ремиссии получены также у 2 больных (25%), возврат во 2ХФ был достигнут у 37,5% (n=3). Ответ отсутствовал у 37,5% больных (n=3), причем у больной с нейролейкемией не был получен какой-либо ответ, несмотря на прием иматиниба и интратекальное введение химиопрепаратов. Эти данные обобщены в таблице 13.



Таблица 13. Ответ на индукционную терапию иматиниб мезилатом при лимфоидном и нелимфоидном вариантах БК ХМЛ

Ответ

Иматиниб мезилат

ЛБК ,n ,% (n=8)

НБК ,n ,% (n=12)

ПКГР

2 (25%)

2 (17%)

Возврат во 2 ХФ

3 (37,5%)

8 (66%)

Отсутствие ответа

3 (37,5%)

2 (17%)

3.4.2. Анализ результатов лечения больных БК ХМЛ с помощью иматиниб мезилата

Необходимо отметить, что гематологический ответ на фоне приема иматиниб мезилата не является стойким.

Оказалось, что наименьшую длительность ответа имели пациенты с «предлеченным» НБК ХМЛ (n=7, 58%). Максимальная длительность гематологического ответа в этой группе больных составила 62 дня. Наибольшая продолжительность гематологического ответа наблюдалась у пациентов с первичным НБК ХМЛ ( n=4, 33%) – от 40 до 102 дней. Среди больных с ЛБК гематологический ответ был достигнут у троих «предлеченнных» пациентов, что составило 37,5%; и у двоих первичных – 2,5%. У ответивших больных гематологический ответ был утрачен в период с 38 по 119 дни терапии.

На рис.8 представлена характеристика стабильности ответа в зависимости от варианта БК ХМЛ.

Рис.8. Длительность максимального гематологического ответа у больных БК ХМЛ на фоне приема иматиниб мезилата в течение первых 4 месяцев


По нашим наблюдениям, гематологический ответ при терапии иматинибом является максимальным в первые 3 мес. лечения. В результате индукционной терапии иматиниб мезилатом, ПКГР была достигнута у 20% больных, частичный ответ – у 55% пациентов. По прошествии 3 мес. лечения процент ПКГР даже увеличился до 28%, отсутствие признаков лейкоза и частичный ответ наблюдались у одинакового числа больных – по 16,5%. Через полгода лечения иматинибом доля ПКГР начала снижаться и составила 11%, отсутствие признаков лейкоза выявлено у 5,5% пациентов таким образом, общий ответ сохранялся у 16,5% больных (n=2). Начиная с 9-го месяца наблюдения мы регистрировали только частичный гематологический ответ (регрессию до второй хронической фазы)у одной пациентки (8,3%).

Если проанализировать частоту ответов по вариантам БК, то при лимфоидном бластном кризе уже к 6 мес. терапии ни у одного больного не было какого-либо ответа на иматиниб мезилат. Таким образом, начиная с 6 мес. ответ на терапию иматинибом наблюдался только у пациентов с нелимфоидным бластным кризом. К этому времени стабильность ответа не зависела от наличия предшествующей терапии, т.е. гематологический ответ сохранялся как у первичных, так и предлеченнных больных. Вышеперечисленные данные представлены на рис.9.


Медиана ГО при НБК ХМЛ – 107 дней;

при ЛБК ХМЛ – 100 дней


3.4.3. Анализ лечения больных БК ХМЛ с помощью ПХТ

С целью сравнения эффекта лечения иматиниб мезилатом и ПХТ, нами проанализированы данные об эффективности лечения у 27 пациентов БК ХМЛ, получавших ПХТ. 1 больной с НБК ХМЛ исключен из анализа вследствие смерти в период индукции лечения. ПКГР достигнута у 1 пациента (3,7%), возврат во вторую хроническую фазу – у 11 человек (40,7%). В таблице 14 суммированы вышеперечисленные данные.

Таблица 14. Результаты ПХТ у больных БК ХМЛ.

Ответ

Число больных, n (%)

ПКГР

1 (3,7%)

Возврат во 2 ХФ

11 (40,7%)

Нет ответа

15 (55,6%)

В данной группе больных у половины пациентов отмечался статус по ECOG 1-2 (у 52%). Доля «предлеченных» (и, соответственно, резистентных к предшествующей терапии) больных составила 28%; таким образом, ответ получен в основном у первичных пациентов. Общий ответ на индукционную терапию составил 44,4% (против 75% на иматиниб мезилате).

Следует отметить, что стандартных протоколов лечения БК ХМЛ не существует. Мы применяли для лечения больных ЛБК ХМЛ (n=10, 37% от общего числа больных), как предлеченных ранее (n=2, 20%), так и первичных, комбинации винкристина с рубомицином и преднизолоном. Ранее «предлеченных» пациентов было 2 (37%) от числа больных лимфоидным бластным кризом. Учитывая полученные нами данные по лекарственной чувствительности in vitro о достоверно более высокой чувствительности лимфоидных бластов к винкристину и преднизолону, мы предприняли попытку унифицировать лечение ЛБК согласно протоколу I фазы 01.1995 (ГНЦ РАМН) с применением помимо перечисленных химиопрепаратов L-аспарагиназы.

При НБК ХМЛ (n=17, 63% от общего числа пациентов) мы применяли как режимы неинтенсивной ПХТ (программы для ОМЛ с редуцированными дозами цитозара и рубомицина), так и «агрессивную» ПХТ по программе VAC с круглосуточным введением карбоплатина и промежуточных доз цитарабина.

Ответ на индукционную ПХТ зависел от варианта БК. При ЛБК ХМЛ в группе ПХТ (n=10) ответили на лечение 8 больных (60%): у одной пациентки – ПКГР (10%), у семи больных – возврат во вторую хроническую фазу (70%). Резистентными оказались 2 пациента (20%). Смертельных исходов в период индукции не наблюдалось.

При НБК ХМЛ в 1 случае была ранняя летальность после курса ПХТ по программе VAC, и больной был исключен из анализа результатов терапии. Таким образом, в группе ПХТ ответили 6 из 17 больных (35%), у всех этих пациентов наблюдался возврат во вторую хроническую фазу (ХФ). ПКГР не достигнута ни у одного больного. Из 6 ответивших пациентов у 4 вторая ХФ была достигнута после курса ПХТ по программе VAC. Одна пациентка ответила на достаточно интенсивное лечение по протоколам I и II BFM-83. Еще одна больная ответила на сочетание гидроксимочевины с 6-меркаптопурином. Применение других комбинаций цитостатических препаратов оказалось неэффективным ( в том числе протоколов 7+3, СОАР, AVAMP).

Данные об ответе на индукционную ПХТ при различных вариантах БК обобщены в таблице 15.


<< предыдущая страница   следующая страница >>